丙酸氟替卡松關鍵中間體的合成方法技術

本發明專利技術提供了一種丙酸氟替卡松關鍵中間體的合成方法，使用環原酸酯(I)開環的策略高效引入17位羥基的丙酰基保護基，一鍋煮的高碘酸原位開環和氧化開環的策略構建20位羧酸。所述的中間體（I）具有如下的結構式：所述的丙酸氟替卡松關鍵中間體（II）具有如下的結構式：該工藝解決了空間擁擠的17位羥基選擇性保護的問題，步驟未增加，操作和成本都有改善。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及，該方法解決了空間擁擠的17位羥基選擇性保護的問題，提供了一種高效低成本的合成新路線。
技術介紹
糖皮質激素(Glucocorticoid)是一類重要的留體藥物,它具有良好的消炎、退熱作用，可改善中毒癥狀，同時可抗休克。這使得它在小至過敏性炎癥、大到手術后傷口愈合等治療過程中具有廣泛應用。以治療過敏性鼻炎和哮喘的丙酸氟替卡松為例，目前每年的銷售額接近100億美元。丙酸氟替卡松的經典合成路線涉及以下步驟。其中第二步17位羥基丙酰化過程中，由于16位甲基的影響，反應速度變慢，會產生兩個不利的后果，1)11位的羥基也會有部分發生酰基化，產率降低。2)20位的羧酸會與酰基化試劑反應形成混合酸酐，需要進一步水解脫去。經典的過程為，中間體SM-1在三乙胺的作用下，加入過量丙酰基氯，反應結束后，加入二乙胺進一步反應除去20位形成的混合酸酐，產品結晶獲得純品中間體(II)。權利要求1.一種丙酸氟替卡松關鍵中間體(II)的合成方法，其特征是以環原丙酸酯(I)為中間體，使用高碘酸作為催化劑和反應試劑，水解并氧化斷裂21位羥基，一步獲得關鍵中間體(II): 中間體I溶于A類溶劑，再加入水和B類共溶劑，在-10° C 25° C溫度下，加入高碘酸水溶液，0.5-12小時加畢，繼續反應0.5-12小時； 所述的A類溶劑、水和B類共溶劑的體積比為1::0.1-5:0.1-5 ； 所述的環原丙酸酯⑴和高碘酸的摩爾比為1:1-3; 所述的環原丙酸酯1)為中間體具有如下結構式:2.如權利要求1所述的一種丙酸氟替卡松關鍵中間體(II)的合成方法，其特征是所述的A類溶劑是二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯；所述的A類溶劑體積與中間體(I)重量的比為I升:0.01-1公斤。3.如權利要求1所述所述的一種丙酸氟替卡松關鍵中間體(II)的合成方法，其特征是所述的B類溶劑是甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、二氧六環、乙腈、二甲亞砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；所述的B類溶劑與A類溶劑的體積比為1:0.1-10。4.如權利要求1所述所述的一種丙酸氟替卡松關鍵中間體(II)的合成方法，其特征是所述的反應產物經過分離、水洗、干燥或濃縮純化處理。全文摘要本專利技術提供了一種，使用環原酸酯(I)開環的策略高效引入17位羥基的丙酰基保護基，一鍋煮的高碘酸原位開環和氧化開環的策略構建20位羧酸。所述的中間體(I)具有如下的結構式所述的丙酸氟替卡松關鍵中間體(II)具有如下的結構式該工藝解決了空間擁擠的17位羥基選擇性保護的問題，步驟未增加，操作和成本都有改善。文檔編號C07J3/00GK103193844SQ20131013897公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月19日 優先權日2013年4月19日專利技術者丁凱, 宮豐杰 申請人:中國科學院上海有機化學研究所本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種丙酸氟替卡松關鍵中間體（II）的合成方法，其特征是以環原丙酸酯(I)為中間體，使用高碘酸作為催化劑和反應試劑，水解并氧化斷裂21位羥基，一步獲得關鍵中間體(II)：中間體I溶于A類溶劑，再加入水和B類共溶劑，在?10°C～25°C溫度下，加入高碘酸水溶液，0.5?12小時加畢，繼續反應0.5?12小時；所述的A類溶劑、水和B類共溶劑的體積比為1：:0.1?5：0.1?5；所述的環原丙酸酯(I)和高碘酸的摩爾比為1：1?3；所述的環原丙酸酯(I)為中間體具有如下結構式：所述的丙酸氟替卡松關鍵中間體（II）具有如下的結構式：所述的R為甲基或乙基。FDA00003075669800011.jpg,FDA00003075669800012.jpg

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：丁凱，宮豐杰，
申請(專利權)人：中國科學院上海有機化學研究所，
類型：發明
國別省市：