一種以氰乙酸甲酯、異戊醛為原料合成普瑞巴林的方法技術

本發明專利技術公開了一種以氰乙酸甲酯、異戊醛為原料合成普瑞巴林的方法。該方法包括：將異戊醛同氰乙酸甲酯以哌啶為催化劑于乙醇溶劑中進行Knoevenagel縮合；再同丙二酸二乙酯以二正丙胺為催化劑于正已烷溶劑中進行Michael加成；在強酸催化下在加熱條件下進行水解脫羧；再同尿素進行氨解反應；再Hoffman降解；最后以(S)-(+)-扁桃酸為拆分劑進行手性拆分。本發明專利技術以價廉、易得的異戊醛和氰乙酸甲酯為原料，經過Knoevenagel縮合、Michael加成、酸水解脫羧、氨解、Hoffman降解和手性拆分，得到普瑞巴林。該反應路線簡單，其每步反應的收率都較高，由此保證了最終普瑞巴林的總收率和純度。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及普瑞巴林的
，尤其涉及一種以氰乙酸甲酯、異戊醛為原料合 成普瑞巴林的方法。
技術介紹
普瑞巴林(Pregbalin)，化學名稱為（S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是Pf izer公司研 發的新型γ -氨基丁酸(GABA)受體拮抗劑。2004年7月首次經歐盟批準以商品名Lyrical 市，用于治療成年患者的部分癲癰發作。2005年6月經美國食品與藥品管理局(FDA)批準在 美國上市。2006年3月，增加了新的適應癥，用于治療廣泛性焦慮障礙和社交性焦慮障礙， 2009年又獲準用于治療脊髓損傷、外傷、多發性硬化癥、糖尿病性神經疼痛和帶狀疤疹神經 疼痛，使其臨床應用得到進一步擴展，成為全球暢銷藥之一。其結構如式1所示： 中國專利CN 101555240A公開了一種普瑞巴林的制備方法，該方法采用非均相氫 化催化劑催化氫化3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯制備3-氨基甲基一 5-甲基乙酸后，再通 過(S)-扁桃酸拆分，得到(S)-普瑞巴林。該方法所采用的原料來源較難，普瑞巴林總收率不 高，且產品的純度較低。
技術實現思路
有鑒于此，本專利技術提供，經 該方法得到的提純產品的純度較高和收率。 -種以氰乙酸甲酯、異戊醛為原料合成普瑞巴林的方法，包括以下步驟： (1)將異戊醛同氰乙酸甲酯以哌啶為催化劑于乙醇溶劑中進行Knoevenagel縮合， 得到2-氰基-5-甲基己酸甲酯(物質A)，反應式如下， (2)將物質A同丙二酸二乙酯以二正丙胺為催化劑于正已烷溶劑中進行Michael加 成，得到5-甲基-3-氰乙基-3-甲氧基乙酰基-2-羧乙基己酸乙酯(物質B)，反應式如下， (3)將物質B在強酸催化下在加熱條件下進行水解脫羧，得到5-甲基-3-羧乙基己 酸(物質C)，反應式如下， (4)將物質C同尿素進行氨解反應，得到3-異丁基異二酰亞胺(物質C)，反應式如 下， (5)將物質D進行Hoffman降解，得到3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋體(物質E)， 反應式如下， (6)將物質E以（S)_( + )_扁桃酸為拆分劑進行手性拆分，得到普瑞巴林(化合物F)， 反應式如下，作為本專利技術的步驟(1)，催化劑哌啶作為一種弱堿，其能與氰乙酸甲酯的氰基相鄰 的碳原子上的氫離子結合以產生碳負離子。哌啶作為一種弱堿催化劑，其反應條件較為溫 和。哌啶的物質量為1.5~2,以異戊醛的物質量為1計。對溶劑的用量不做特別限定，溶劑的 用量對收率等無明顯的影響。乙醇體積可以為10~30ml，以異戊醛和氰乙酸甲酯的總質量 為lg計。于本專利技術的Knoevenagel縮合，不對異戊醛和丙稀腈的物質量(摩爾數)之比作出 具體的限定。為了提高該步反應的收率，可使得氰乙酸甲酯稍微過量，兩者的物質量可以1: 1.05~1.14,優選為1:08。反應的溫度以50~60°C為宜，于此反應溫度基礎下反應時間以4 ~8h為宜，少于該反應時間，則該步驟的收率相應下降，但多余該反應時間，并不可提高收 率。作為本專利技術的步驟(2)，本領域的技術人員已知曉，于Michael加成的反應歷程里， 丙二酸二乙酯的亞甲基碳負離子主要選擇取代于碳碳雙鍵的m立碳原子（即以連接吸電子 基團一 CN、一 COOMe碳位的鄰位碳原子）。盡管如此，為了降低丙二酸二乙酯的亞甲基碳負離 子取代于碳碳雙鍵的α位碳原子而由此所產生副產物，特選自二正丙胺作為催化劑和選擇 正已烷作為溶劑。 Michael加成的溫度優選為20~35°C，反應的時間為2~4h。丙二酸二乙酯的物質 量為1.02~1.08,二正丙胺的物質量為1.5~2,這里兩者均以物質A的物質量為1計算。正己 烷的體積為30~60ml，以物質A和丙二酸二乙酯的總質量為lg計。 作為本專利技術的步驟(3)，水解脫羧反應實際上包括了首先物質B的氰基和羧酸甲 酯、羧基乙酯在強酸催化下水該中間物因含有丙二酸類 似結構（即一個碳上連接兩個羧基），極為不穩定，受熱脫去羧基。為了使得氰基水解徹底生 成羧酸以及脫羧容易進行，本專利技術選擇水解脫羧反應的溫度為90~110°C。低于該溫度，氰 基水解徹底生成羧酸以及脫羧均較難發生;溫度過高，容易產生環狀內羧酸酸酐的副產物。 于此溫度下，上述反應的時間為6~10h。 前述，酸為質量分數為30~37wt%的鹽酸。酸的物質量為5~7,以物質B的物質量 為1計。反應于甘油溶劑中進行;甘油與水的體積比為10~20:1。 作為本專利技術的步驟(4)，相比于氨水而言，尿素能降低氨解反應所需要的溫度，從 而顯著提高氨解的收率。尿素的物質量為0.55~0.60,以物質C的物質量為1計。氨解反應的 溫度為30~40°C，反應的時間為1~2h。 作為本專利技術的步驟(5)，HofTman降解的反應條件、原料可參照本領域所熟知的。然 而，作為收率之目的考慮，本專利技術以氫氧化鈉和次溴酸鈉作為反應物，并且以物質D的物質 量為1計次溴酸鈉的物質量為1.1~1.4,氫氧化鈉的物質量為3.5~4.5。可以理解的是，由 于次溴酸鈉較不穩定，可采用氫氧化鈉和液溴反應制得的產物在不用經過純化的情況下直 接和底物進行Hoffman降解。反應的溫度為65~75°C，反應的時間為1~2h。 作為本專利技術的手性拆分，具體操作可以為，可先將拆分底物外消旋體、（S)_( + )_扁 桃酸、醇溶劑（例如異丙醇、乙醇等）加熱溶解于水中，此處加熱的溫度可以為40~60°C。接 著，將該溶液降溫到至〇~5°C以析出晶體，即為普瑞巴林。前述(S)-( + )_扁桃酸的用量為 1.5~2，以拆分底物的物質量為1計。本專利技術以價廉、易得的異戊醛和氰乙酸甲酯為原料，經過Knoevenagel縮合、 Michael加成、酸水解脫羧、氨解、Hoffman降解和手性拆分，得到普瑞巴林。該反應路線簡 單，其每步反應的收率都較高，由此保證了最終普瑞巴林的總收率和純度。【具體實施方式】下面結合實施例來進一步說明本專利技術的技術方案。 實施例1 在反應容器中置入異戊醛、物質量為1.5的哌啶（異戊醛的物質量為1計）、10乙醇 (以異戊醛和氰乙酸甲酯的總質量為lg計），將此混合物控溫至50°C。再緩慢均勻地滴入物 質量為1.05的氰乙酸甲酯（以異戊醛的物質量為1計），恒溫至50°C，不斷攪拌下使之反應 8h，過濾，蒸餾，乙醚洗，得到2-氰基-5-甲基己酸甲酯，將此命名為化合物A。 在反應容器中置入上述物質A、物質量為1.5的二正丙胺（以物質A的物質量為1計 算）、30ml正己烷（以物質A和丙二酸二乙酯的總質量為lg計）、物質量為1.02的丙二酸二乙 酯（以物質A的質量為1計）。控溫至20°C，回流攪拌下，反應的時間為4h。采用常規的分離手 段，分離出5-甲基-3-氰乙基-3-甲氧基乙酰基-2-羧乙基己酸乙酯，將此命名為物質B。 在反應容器中置入上述物質B、體積比為10:1的甘油和水。加熱至控溫至90°C，回 流攪拌下，慢慢滴入質量分數為30wt %的鹽酸（鹽酸的物質量為5,以物質B的物質量為1 計），待反應的時間為l〇h。采用常規的分離手段，分離出5-甲基-3-羧乙基己酸，將此命名為 物質C。 在反應容器中置入上述物質C、物質量為0.55的尿素（以物質C的物質量為1計）。加 熱至30本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種以氰乙酸甲酯、異戊醛為原料合成普瑞巴林的方法，其特征在于，包括以下步驟：(1)將異戊醛同氰乙酸甲酯以哌啶為催化劑于乙醇溶劑中進行Knoevenagel縮合，得到2?氰基?5?甲基己酸甲酯(物質A)，反應式如下，(2)將物質A同丙二酸二乙酯以二正丙胺為催化劑于正已烷溶劑中進行Michael加成，得到5?甲基?3?氰乙基?3?甲氧基乙酰基?2?羧乙基己酸乙酯(物質B)，反應式如下，(3)將物質B在強酸催化下在加熱條件下進行水解脫羧，得到5?甲基?3?羧乙基己酸(物質C)，反應式如下，(4)將物質C同尿素進行氨解反應，得到3?異丁基異二酰亞胺(物質D)，反應式如下，(5)將物質D進行Hoffman降解，得到3?(氨甲基)?5?甲基己酸的外消旋體(物質E)，反應式如下，(6)將物質E以(S)?(+)?扁桃酸為拆分劑進行手性拆分，得到普瑞巴林(化合物F)，反應式如下，

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：張衛東，
申請(專利權)人：太倉運通生物化工有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32