本發明專利技術提供了通過在由溫度和所用混合溶劑的甲醇與水之比所限定的特定條件下結晶、選擇性制備2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的各種多晶型體的方法，以及由此方法制得的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的每種多晶型體。本發明專利技術進一步提供了通過加熱和真空干燥上述酸的特定多晶型體由此制得上述酸的其它多晶型體或其無定形體的方法，以及按此方法制得的所述酸的多晶型體或無定形體。（*該技術在2019年保護過期，可自由使用*）
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及多晶型體的控制技術，該技術對于以性質穩定的方式提供含有藥用有效化合物的藥物組合物來說至關重要。特別是，涉及制備2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸多晶型體的方法；該化合物具有在體內調節尿酸生物合成的活 性,并可用作血尿酸過多的治療劑。
技術介紹
當某種化合物形成兩種或多種晶態時，這些不同的晶態被稱作同質多晶。通常我們都知道，穩定性隨著同質多晶的每種多晶型體(晶形)的改變而改變。例如，日本未審專利(特開)62-226980描述了哌唑嗪鹽酸鹽的兩種多晶型體分別具有不同穩定性，從而對長期儲存的穩定性產生影響。同樣，日本未審專利(特開)64-71816描述了丁螺環酮鹽酸鹽的不同多晶型體中的特定一種有益于在儲存或生產條件下保持其特定物理性質。如上所述，特定的多晶型體在穩定性上是占優勢的，有時確實是這樣；因此，在存在多種多晶型體的情況下，重要的是研究出優先制備每種多晶型體的技術；特別是，在生產含有藥用有效化合物的藥物組合物的情況下，適當對多晶型進行控制以配制僅含有占優的特定多晶型體的藥物組合物。如國際專利W092/09279所述，已知下式所示的2_ (3_氰基_4_異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸具有抑制黃嘌呤氧化酶的活性。 Nc-^^S^sy-c°OH N I CH3但是，上述專利沒有提及多晶現象，且因而2_ (3_氰基_4_異丁氧基苯基)_4_甲基-5-噻唑甲酸的晶形在上述文獻中是不清楚的，從其中描述過的試驗操作中僅僅可以推測為乙醇化物的形式；在該文獻中，活性評價不是在固態進行的，因此，沒有公開任何與多晶型物特性有關的說明。除非固體物理性質對物質的生物活性、理化性質或工業生產方法產生影響，否則同質多晶情況是沒有什麼意義的。例如，當在動物身上使用固體制劑時，重要的是要預先確定是否存在同質多晶并研究選擇性制備所需多晶型的技術。在將物質進行長期儲存的情況下，需要解決的問題是如何能夠以穩定的方式保持晶形。用易于工業生產和可再現的方式制備晶形的技術同樣也是重要的研究目標。技術方案因此，本專利技術的目的就是要解決上述與2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸有關的問題；S卩，在確定同質多晶是否存在之后，在同質多晶存在的前提下，本專利技術提供選擇性制備所需各種多晶型物的技術。專利技術人進行了深入的研究，并發現2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸存在至少六種多晶型體，其中包括無定形化合物和溶劑化物；已發現溶劑化物包括兩種(甲醇化物和水合物)。還發現除了無定形化合物外所有多晶型體都顯示特征性的X射線粉末衍射(XRD)圖，每種多晶型體有特定的2 0值；即使同時存在兩種或多種多晶型體，也可以通過X射線粉末衍射分析測出約0. 5%的含量。 包括無定形化合物在內的所有多晶型體中的每一種在紅外(IR)光譜分析中都顯示特征性的吸收譜圖。此外，有時每種多晶型體的熔點會不同，此時，還可用差示掃描量熱法(DSC)分析同質多晶。同樣，專利技術人還研究了制備上述多晶型體的方法和發現了制備具有所需晶形的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的技術。于是，本專利技術提供2- (3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體(下文也稱作晶體A)，該晶體的X射線粉末衍射圖在反射角2 0約為6. 62，7. 18，12. 80，13. 26，16. 48，19. 58，21. 92，22. 68，25. 84，26. 70，29. 16 和 36. 70。處具有特征峰；2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體(下文也稱作晶體B)，該晶體的X射線粉末衍射圖在反射角2 0約為6. 76,8. 08,9. 74，11. 50，12. 22，13.56，15. 76，16. 20，17. 32，19. 38,21. 14,21. 56,23. 16,24. 78,25. 14，25. 72,26. 12，26.68，27. 68和29. 36。處具有特征峰；2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體(下文也稱作晶體C)，該晶體的X射線粉末衍射圖在反射角2 0約為6. 62，10. 82，13. 36，15. 52，16. 74，17. 40，18. 00，18. 70，20. 16，20. 62，21. 90，23. 50，24. 78，25. 18，34. 08，36. 72 和 38. 04。處具有特征峰；2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體(下文也稱作晶體D)，該晶體的X射線粉末衍射圖在反射角2 0約為8. 32，9. 68，12. 92，16. 06，17. 34，19. 38，21. 56，24. 06，26. 00，30. 06，33. 60 和 40. 34。處具有特征峰；以及2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體(下文也稱作晶體G)，該晶體的X射線粉末衍射圖在反射角2 0約為6. 86,8. 36,9. 60，11. 76，13. 74，14.60，15. 94，16. 74，17. 56,20. 00,21. 26,23. 72,24. 78,25. 14，25. 74，26. 06,26. 64，27.92，28. 60,29. 66 和 29. 98。處具有特征峰。按照紅外光譜分析，晶體A在大約1678CHT1具有可將其與其它多晶型體區分開來的特征吸收；晶體B在大約1715、1701和1682CHT1具有可將其與其它多晶型體區分開來的特征吸收；晶體C在大約1703和1219cm—1具有可將其與其它多晶型體區分開來的特征吸收；晶體D在大約1705cm—1具有可將其與其它多晶型體區分開來的特征吸收；以及晶體G在大約1703和1684CHT1具有可將其與其它多晶型體區分開來的特征吸收。也就是說，本專利技術提供了 2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體(晶體A)，該晶體經紅外光譜分析在大約1678CHT1具有可將其與其它多晶型體區分開來的特征吸收；2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體(晶體B)，該晶體經紅外光譜分析在大約1715、1701和1682CHT1具有可將其與其它多晶型體區分開來的特征吸收；2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4_甲基_5_噻唑甲酸的多晶型體(晶體C)，該晶體經紅外光譜分析在大約1703和1219CHT1具有可將其與其它多晶型區分開來的特征吸收；2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基_5_噻唑甲酸的多晶型體(晶體D)，該晶體經紅外光譜分析在大約1705CHT1具有可將其與其它多晶型體區分開來的特征吸收；以及 2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基_5_噻唑甲酸的多晶型體(晶體G)，該晶體經紅外光譜分析在大約1703和1684CHT1具有可將其與其它多晶型體區分開來的特征吸收。本專利技術還提供在紅外光譜分析中具有如附圖說明圖12所示吸收譜圖的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸無定形化合物。此外，本專利技術提供制備本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
...
【專利技術屬性】
技術研發人員：松本耕一，渡邊兼三，平松俊行，北村光孝，
申請(專利權)人：帝人制藥株式會社，
類型：發明
國別省市：
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