一種二甲基半胱氨鹽酸鹽的合成方法技術

本發明專利技術涉及一種二甲基半胱氨鹽酸鹽的合成方法，屬于有機合成技術領域。所述方法包括如下工藝步驟：以異丁醛、單質硫、氨氣和三乙胺為原料合成5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉；將5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉在硼氫化鈉和酸的作用下還原為5,5-二甲基-2-異丙基噻唑烷。將5,5-二甲基-2-異丙基噻唑烷與鹽酸溶液在氮氣保護下反應得到二甲基半胱胺鹽酸鹽。本發明專利技術反應原料易得，反應過程操作簡單，反應設備要求低，反應條件相對溫和，收率、含量高，最終所得二甲基半胱胺鹽酸鹽的含量大于99%。

【技術實現步驟摘要】
一種二甲基半胱氨鹽酸鹽的合成方法
本專利技術涉及一種二甲基半胱氨鹽酸鹽的合成方法，屬有機合成

技術介紹
二甲基半胱氨鹽酸鹽是鹽酸沃尼妙林的重要中間體，鹽酸沃尼妙林是新一代截短側耳素類半合成抗生素，屬二萜烯類，與泰妙菌素屬同一類藥物，是動物專用抗生素。主要用于防治豬、牛、羊及家禽的支原體病和革蘭氏陽性菌感染，具有抗菌譜廣、抗菌活性強、藥動學特征優良、殘留低、安全性高等特點。目前有文獻報道其制備方法，具體如下：專利201110356445報道的合成方法分三步：（一）、以異丁醛、單質硫、氨氣和三乙胺為原料合成5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉；（二）、將5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉在硼氫化鈉和酸的作用下還原為5,5-二甲基-2-異丙基噻唑烷；（三）、將5,5-二甲基-2-異丙基噻唑烷與苯肼在隔絕空氣的情況下反應得到二甲基半胱胺鹽酸鹽。該方法每步反應的產物都經精制純化后進入下一步反應。操作復雜，第三步反應過程中需要使用到苯肼，有毒性、不環保，且得到的產品收率低。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種操作簡便，產品收率高，成本低的二甲基半胱胺鹽酸鹽的合成方法。本專利技術的目的是這樣實現的，一種二甲基半胱氨鹽酸鹽的合成方法，其特征在于所述方法是以異丁醛為起始原料，經過縮合、還原、開環反應制得。所述方法包括如下工藝步驟：步驟一、縮合將硫粉，三乙胺加入到異丁醛中，升溫至60~65℃，通入氨氣，保持回流并分水，當反應液溫度升至125~130℃，反應生成5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉，反應后體系減壓蒸餾，收集5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉餾分。異丁醛、單質硫、三乙胺和氨氣的摩爾比為2：1：0.1：1.5～2.5。步驟二、還原將5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉加入有機溶劑1中，降溫至-5℃,-5-0℃加入6N鹽酸,控溫-5-0℃滴加硼氫化鈉的水溶液,滴畢-5-0℃反應1h，將5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉還原生成5,5-二甲基-2-異丙基噻唑烷，反應后體系加入溶劑2，氫氧化鈉調節pH值7~8，分液，水相棄，有機相加入水及鹽酸，分液，有機相棄，水層含有5,5-二甲基-2-異丙基噻唑烷直接投下一步。所述有機溶劑1是甲醇、乙醇、異丙醇中的一種。所述有機溶劑2是乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、醋酸異丙酯中的一種。步驟三、開環將含有5,5-二甲基-2-異丙基噻唑烷的水層，升溫至回流，常壓蒸出水及反應生成的異丁醛，邊蒸餾邊反應，反應生成二甲基半胱氨鹽酸鹽，反應完后將水減壓濃縮干，再使用無水乙醇帶兩次。加入無水乙醇升溫溶解，滴加重結晶溶劑。冷卻析出晶體，離心、干燥即得二甲基半胱胺鹽酸鹽。所述重結晶溶劑是乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一種。本專利技術的優點在于：本專利技術的合成方法，第二步不需要精制純化，第三步反應不使用苯肼，操作簡便，產品收率高，成本低。本專利技術反應原料易得，反應過程操作簡單，反應設備要求低，反應條件相對溫和，收率、含量高，適用于工業化生產，最終所得二甲基半胱胺鹽酸鹽的含量大于99%。附圖說明圖1為本專利技術甲基半胱氨鹽酸鹽的合成方法的第一步反應流程圖；圖2為本專利技術甲基半胱氨鹽酸鹽的合成方法的第二步反應流程圖；圖3為本專利技術甲基半胱氨鹽酸鹽的合成方法的第三步反應流程圖。具體實施方式本專利技術涉及的二甲基半胱氨鹽酸鹽的合成方法，其特征在于所述方法是以異丁醛為起始原料，經過縮合、還原、開環反應制得。所述方法包括如下工藝步驟：步驟一、縮合將硫粉，三乙胺加入到異丁醛中，升溫至60~65℃，通入氨氣，保持回流并分水，當反應液溫度升至125~130℃，反應生成5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉，反應后體系減壓蒸餾，收集5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉餾分。異丁醛、單質硫、三乙胺和氨氣的摩爾比為2：1：0.1：1.5～2.5。其反應式為：步驟二、還原將5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉加入有機溶劑1中，降溫至-5℃,-5-0℃加入6N鹽酸,控溫-5-0℃滴加硼氫化鈉的水溶液,滴畢-5-0℃反應1h，將5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉還原生成5,5-二甲基-2-異丙基噻唑烷，反應后體系加入溶劑2，氫氧化鈉調節pH值7~8，分液，水相棄，有機相加入水及鹽酸，分液，有機相棄，水層含有5,5-二甲基-2-異丙基噻唑烷直接投下一步。所述有機溶劑1是甲醇、乙醇、異丙醇中的一種。所述有機溶劑2是乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、醋酸異丙酯中的一種。其反應式為：步驟三、開環將含有5,5-二甲基-2-異丙基噻唑烷的水層，升溫至回流，常壓蒸出水及反應生成的異丁醛，邊蒸餾邊反應，反應生成二甲基半胱氨鹽酸鹽，反應完后將水減壓濃縮干，再使用無水乙醇帶兩次。加入無水乙醇升溫溶解，滴加重結晶溶劑。冷卻析出晶體，離心、干燥即得二甲基半胱胺鹽酸鹽。所述重結晶溶劑是乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一種。其反應式為：本專利技術的合成方法，工藝簡便，原料易得，產品中的摩爾收率58.8%，產品含量達到99%以上，可用于合成鹽酸沃尼妙林。實施例1步驟一、縮合將1.11kg硫粉，347g三乙胺加入到5kg異丁醛中，升溫至60~65℃，通入氨氣，保持回流并分水，當反應液溫度升至125~130℃，反應生成5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉，反應后體系減壓蒸餾，收集5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉餾分。得5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉4.28kg，氣相純度96.7%，收率78.5%。步驟二、還原將4kg5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉加入16kg甲醇中，降溫至-5℃,-5-0℃加入24kg6N鹽酸,控溫-5-0℃滴加硼氫化鈉的水溶液，滴畢-5-0℃反應1h，將5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉還原生成5,5-二甲基-2-異丙基噻唑烷，反應后體系加入甲基叔丁基醚，氫氧化鈉調節pH值7~8，分液，水相棄，有機相加入水及鹽酸調節pH值2~3，分液，有機相棄，水層含有5,5-二甲基-2-異丙基噻唑烷直接投下一步。步驟三、開環將含有5,5-二甲基-2-異丙基噻唑烷的水層，升溫至回流，常壓蒸出水及反應生成的異丁醛，邊蒸餾邊反應，反應生成二甲基半胱氨鹽酸鹽，反應完后將水減壓濃縮干，再使用無水乙醇帶兩次。加入無水乙醇升溫溶解，滴加甲基叔丁基醚。冷卻析出晶體，離心、干燥即得二甲基半胱胺鹽酸鹽。得到2.7kg二甲基半胱胺鹽酸鹽含量99.1%，產品摩爾收率75%，三步反應總摩爾收率58.8%。實施例2步驟一、縮合同實例1。步驟二、還原將4kg5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉加入16kg甲醇中，降溫至-5℃,-5-0℃加入24kg6N鹽酸,控溫-5-0℃滴加硼氫化鈉的水溶液，滴畢-5-0℃反應1h，將5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉還原生成5,5-二甲基-2-異丙基噻唑烷，反應后體系加入乙酸乙酯，氫氧化鈉調節pH值7~8，分液，水相棄，有機相加入水及鹽酸調節pH值2~3，分液，有機相棄，水層含有5,5-二甲基-2-異丙基噻唑烷直接投下一步。步驟三、開環將含有5,5-二甲基-2-異丙基噻唑烷的水層，升溫至回流，常壓蒸出水及反應生成的異丁醛，邊蒸餾邊反應，反應生成二甲基半胱氨鹽酸鹽，反應完后將水減壓濃縮干，再使用無水乙醇帶兩次。加入無水乙醇升溫溶解，滴加乙酸乙酯。冷卻析出晶體，離心、干燥即得二甲基半胱胺鹽酸鹽。得到2.65kg二甲基半胱本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種二甲基半胱氨鹽酸鹽的合成方法，其特征在于：所述方法是以異丁醛為起始原料，經過縮合、還原、開環反應制得；所述方法包括如下工藝步驟：????步驟一、縮合以異丁醛、單質硫、氨氣和三乙胺為原料合成5,5?二甲基?2?異丙基噻唑啉；步驟二、還原將5,5?二甲基?2?異丙基噻唑啉加入有機溶劑1中，降溫，?5?0℃加入鹽酸，控溫?5?0℃滴加硼氫化鈉的水溶液，滴畢?5?0℃反應1h，將5,5?二甲基?2?異丙基噻唑啉還原生成5,5?二甲基?2?異丙基噻唑烷，反應后體系加入溶劑2，氫氧化鈉調節pH值7~8，分液，水相棄，有機相加入水及鹽酸，分液，有機相棄，水層含有5,5?二甲基?2?異丙基噻唑烷直接投下一步；所述有機溶劑1是甲醇、乙醇、異丙醇中的一種；所述有機溶劑2是乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、醋酸異丙酯中的一種；????步驟三、開環????將5,5?二甲基?2?異丙基噻唑烷與鹽酸溶液在氮氣保護下反應得到二甲基半胱胺鹽酸鹽。

【技術特征摘要】
1.一種二甲基半胱氨鹽酸鹽的合成方法，其特征在于：所述方法是以異丁醛為起始原料，經過縮合、還原、開環反應制得；所述方法包括如下工藝步驟：步驟一、縮合以異丁醛、單質硫、氨氣和三乙胺為原料合成5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉；步驟二、還原將5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉加入有機溶劑1中，降溫，-5-0℃加入鹽酸，控溫-5-0℃滴加硼氫化鈉的水溶液，滴畢-5-0℃反應1h，將5,5-二甲基-2-異丙基噻唑啉還原生成5,5-二甲基-2-異丙基噻唑烷，反應后體系加入溶劑2，氫氧化鈉調節pH值7~8，分液，水相棄，有機相加入水及鹽酸，分液，有機相棄，水層含有5,5-二甲基-2-異丙基噻唑烷直接投下一步；所述有機溶劑1是甲醇、乙醇、異丙醇中的一種；所述有機溶劑2是乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、醋酸異丙酯中的一種；步驟三、開環將5,5-二甲基-2-異丙基噻唑烷與鹽...

【專利技術屬性】
技術研發人員：喬海艷，汪靜莉，高桂祥，
申請(專利權)人：蘇利制藥科技江陰有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32