本發明專利技術屬于藥物技術領域，具體涉及非布索坦，即2．(3．氰基-4．異丁基苯基)．4．甲基．5．噻唑甲酸的晶型及其制備方法，其特征在于該晶型分子結構中非布索坦具有順反式結構，并且以質量比50％：50％的比例存在。該晶型具有很好的穩定性，制備工藝簡單。本發明專利技術還涉及該晶型的口服固體制劑的藥用組合物，該藥用組合物可用于治療尿酸過高等有關疾病，并且具有更快的起效特征。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物化學領域，具體涉及一種非布索坦(Febuxostat)的新晶型(下文定義為S晶型)及其制備方法。
技術介紹
痛風癥是一種因嘌呤代謝紊亂導致尿酸生成異常的常見病。體內尿酸的生成與嘌呤的代謝密不可分，有效抑制黃嘌呤氧化還原酶的活性可減少黃嘌呤向次黃嘌呤、進而向尿酸的轉化，從而降低體內尿酸的水平，達到治療痛風的目的。非布索坦非布索坦(Febuxostat)是一種黃嘌呤氧化還原酶(XOR)抑制劑，臨床上主要用于治療高尿酸血癥和痛風癥患者，其化學名稱為：2．(3-氰基-4-異丁基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，結構式為：歐洲專利EP513379報道了非布索坦的合成方法，文中提及用乙醇重結晶制備最終產品，沒有提及晶型，而非布索坦是具有多種晶型的。EPl020454和中國專利CNl275126A公開了非布索坦五種晶型A、B、C、D、G和一種非晶形態E，該專利采用甲醇／水或者異丙醇／水的混合體系進行結晶；中國專利CNl970547A和WO2008／067773公開了非布索坦的3種新晶型，即H、I和J晶型，該專利采用乙腈或者丙腈體系進行結晶能夠得到3種晶型；中國專利CNl01139325A公開了非布索坦的I和II兩種晶型，該專利采用乙醇、乙酸乙酯或者丙酮為溶劑體系進行結晶；中國專利CNl01386605A公開了非布索坦的一種晶型K，該專利采用1，4-二氧六環或者l,4-二氧六環與正己烷、石油醚和環己烷中的一種溶劑的混合體系進行結晶；中國專利CNl01684107A公開了非布索坦的3種新晶型X、Y和Z，該專利采用丁酮、丙酮或者異丙醇的溶劑體系進行結晶；而中國專利CNl00546985C和CNl01412700A分別公開了一種新的晶型，兩個專利均采用的是乙酸乙酯為溶劑進行結晶。中國專利CNl01671315A公開了非布索坦的另一種K晶型，該專利采用四氫呋喃為溶劑進行結晶；中國專利CNl01648926A公開了非布索坦的一種新晶型Q，該專利采用丙酮為溶劑進行結晶；中國專利CNl01671314A公開了非布索坦的一種新晶型α,該專利采用7,--醇單甲醚為溶劑進行結晶；中國專利CNl01824007A公開了非布索坦的一種新晶型M，該專利采用丙酮／甲醇混合溶劑進行結晶；中國專利CNl020700558B公開了非布索坦的一種新晶型L，該專利采用甲酸、乙酸、丙酸等有機酸為溶劑進行結晶；國際專利W0201?1／161245?A2公開了另外兩種非布索坦新晶型I和II，該專利采用硝基甲烷為溶劑進行結晶。此外，中國專利CN?101928260，CNl642546，CN?101891703，CNl01817801，WO?2012／048861?A1，WO?2011／134101?A1，WO2011／107911?A1，WO?201I／080651?A2，WO?2010／144685?A1等也分別報道了非布索坦的其他晶型。WO?2007／148787?A1和WO?2012／007486?A1分別公開了采用甲醇／水體系和乙酸異丙酯單一溶劑制備A晶型非布索坦的工藝。本專利技術人在非布索坦晶型的研究過程中，發現采用乙酸乙酯或者丙酮單一溶劑、或采用含有乙酸乙酯或丙酮的混合溶劑進行結晶得到的樣品晶型純度不高，而且穩定性不夠高。從非布索坦的分子結構中可以看出，由于噻唑環和苯環具有電荷共軛的效應，使得噻唑環和苯環之間的C-C鍵不能自由旋轉，因此非布索坦具有順式、反式兩種異構體的特性。反式順式文獻l[Jiang?Qi-Ying，Qian?Jing-Jing，Gu?Jim-Ming，Tang?Gu-Ping，Hu?Xiu-Rong，ActaCryst．，2011，E67，01232】報道了將非布索坦在甲醇重結晶中得到了非布索坦甲醇化物，其中非布索坦具有順式結構；文獻2[Zhu?Xiong，Wang?Yue，Lu?Tao，Acta?Cryst．，2009，E65，02603]報道了非布索坦吡啶化物，其中非布索坦具有順式結構；文獻3[PCT專利WO?2012／020272?A2和WO?2012／056442?A1]分別報道了非布索坦乙醇化物和非布索坦二甲亞砜化物的單晶結構，其中非布索坦均為順式結構；文獻4[Ken?Okamoto，Bryan?T．Eger,Tomoko?Nishino，ShiroKondo，Emil?F?Pai?and?Takeshi?Nishino，J．Bi01．Chem．，2003，278(3)，1?848—1?855．】報道了非布索坦與XO形成復合物的結構，該晶體結構明確了非布索坦是以反式構型與XOR酶形成穩定的復合物，具有抑制尿酸生成的功能。因此，本領域還需要提供一種晶型穩定性好，反式構型含量穩定，起效快，適合制成各種穩定的藥物制劑和長期儲存的晶型。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種新的S晶型非布索坦。本專利技術的另一目的是提供S晶型非布索坦的制備方法。根據本專利技術的所獲得的S晶型非布索坦具有比現有的市場上非布索坦晶型起效更快的特征。本專利技術的再一目的是提供以所述S晶型非布索坦為活性成分的藥物組合物及其用途。在本專利技術的第一方面，所述的S晶型非布索坦的特征為：該晶體為無色透明片狀晶體，由順式和反式非布索坦以質量比50％：50％的組成構成。S晶型非布索坦的晶體進行的單晶衍射表征，結果如下：晶系：三斜晶系空間群：P．1晶胞參數：0【=90．52(3)°，p=95．82(3)°，γ=98．55(3)°，晶胞體積：本專利技術的S晶型非布索坦單晶的分子結構見附圖1，晶胞中分子堆積圖見附圖2。本專利技術的S晶型非布索坦單晶，以Cu-Ka輻射，其x．射線粉末衍射發生在反射角20約為：5．814-0．2，8．014-0．2，11．574-0．2，12．764-0．2，16．964-0．2，17．374-0．2，18．034-0．2，18．464-0．2，20．554-0．2，23．224-0．2，23．794-0．2，24．654-0．2，25．864-0．2，26．13+0．2。。其粉末衍射譜圖見附圖3和附圖4(\4-0．2”為允許的測量誤差范圍)。本專利技術的S晶型非布索坦，其在差示掃描量熱法(DSC，different?scanning?calorimetry)譜圖中，只有一個特征峰約為209．5+10C，DSC譜圖見附圖5。在本專利技術的第二方面，提供S晶型非布索坦的制備方法，是將非布索坦與乙酸乙酯，或者甲苯或者石油醚或者含有兩種溶劑的混合溶液等非質子型有機溶劑在加熱狀態下溶解，通過加入S晶型非布索坦本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種S晶型的非布索坦，其特征在于：?晶系：三斜晶系；空間群：P．1?單胞參數：α＝90．52(3)°，p=95．82(3)°，T=98．55(3)°，?單胞體積：
【技術特征摘要】
1.一種S晶型的非布索坦，其特征在于：?
晶系：三斜晶系；空間群：P．1?
單胞參數：α＝90．52(3)°，p=95．82(3)°，T=98．55(3)°，?
單胞體積：2.根據權利要求1所述的S晶型非布索坦，其特征在于：該晶型分子結構中包含有順式和反式的非布索坦，順式和反式的非布索坦的質量分別為50％與50％。?
3.根據權利要求1或2所述S晶型非布索坦，其特征在于，x．射線粉末衍射發生在反射角20約為：5．81-4-0．2，8．01士0．2，11．57+0．2，12．76士0．2，16．96士0．2，17．37士0．2，18．03+0．2，18．464-0．2，20．554-0．2，23．22士0．2，23．794-0．2，24．654-0．2，25．864-0．2，26．134-0．2。
4.如權利要求1．3任一項權利要求所述的S晶型非布索坦，其特征在于，所述S晶型非布索坦以差示掃描量...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張雷，黃志平，李晶，
申請(專利權)人：華南理工大學，
類型：發明
國別省市：廣東;44
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