羥烷基纖維素制造技術

本發明專利技術提供20℃下的濃度2%水溶液的粘度為1.10～1.95mPa·s的羥烷基纖維素和含有該羥烷基纖維素的固體制劑。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及羥烷基纖維素。涉及適于口腔內崩解劑、胃溶性固體制劑、腸溶性固體制劑、緩釋性固體制劑、苦味抑制性固體制劑等的制造的羥烷基纖維素。本申請基于2010年12月3日在日本申請的日本特愿2010-270172號主張優先權，將其內容援引于此。
技術介紹
一直在開發制造使用用藥物粒子涂覆粒徑100 μ m以下的核粒子而成的涂覆粒子來追求干糖漿所具有的苦味遮蔽和易服用性的口腔內崩解劑等。另外，利用粒徑ΙΟΟμπι以下的核粒子作為口服給藥劑、注射劑等藥物輸送系統備受關注。對粒徑ΙΟΟμπι以下的核粒子包覆造粒(層積)藥物時，使用粘合劑。然而，粒徑ΙΟΟμπι以下的核粒子由于利用含有粘合劑的涂覆劑形成的粒子間交聯的結合而非常容易凝聚。其結果，藥物粒子對核粒子的附著量(藥物層積效率)減少。作為抑制核粒子的凝聚的一個方法，可考慮使用結合力低的涂覆劑。但是，若使用結合力低的涂覆劑，核粒子與藥物粒子之間的結合力變小，核粒子上包覆的藥物粒子易于剝離，使藥物層積效率降低。非專利文獻I和2中，記載了通過使用含有20°C下的濃度2%水溶液的粘度為2.0 2.9mPa-s的羥丙基纖維素作為粘合劑的涂覆劑，能夠一定程度較低地抑制核粒子的凝聚，提高藥物層積效率。 另一方面，作為片劑的制造方法，已知有直接壓片法、顆粒壓縮法等。在這些制造方法中，為了提高壓縮成型性，已知使用羥丙基纖維素作為粘合劑?，F有技術文獻非專利文獻非專利文獻1:1chikawa H., Fukumori Y., Adeyeye C.M.1nt.J.pharm.，156，39-248 (1977)非專利文獻2:1chikawa H., Aoyagi K., Fukumori Y., AAPS Journal, 7 (S2), 301(2005)
技術實現思路
然而，含有20°C下的濃度2%水溶液的粘度為2.0 2.9mPa.s的羥丙基纖維素作為粘合劑的涂覆劑在對粒徑100 μ m以下的核粒子包覆造粒(層積)藥物時，不能完全抑制核粒子的凝聚，另外，不是對核粒子逐一完全附著藥物。另外，使用20°C下的濃度2%水溶液的粘度為2.0 2.9mPa*s的羥丙基纖維素而成的片劑有時引起崩解時間的延遲。通過減少結合劑的量，從而能夠縮短崩解時間，但硬度降低，所以難以在高硬度下實現快速崩解性(即崩壊性)。因此，本專利技術的課題是提供一種適于得到核粒子的凝聚率更低且藥物層積效率更高，并且片劑硬度、崩解性優異的片劑的粘合劑。本專利技術人等為了解決上述課題，反復進行了深入的研究，其結果得到20°C下的濃度2%水溶液的粘度為1.10 1.95mPa.s的羥烷基纖維素。而且，使用含有該羥烷基纖維素作為粘合劑的涂覆劑，對核粒子、特別是體積平均一次粒徑為ΙΟΟμπι以下的核粒子嘗試藥物粒子的包覆后，其結果發現與使用含有20°C下的2%水溶液的粘度為2.0 2.9mPa*s的羥丙基纖維素作為粘合劑的涂覆劑的情況相比，核粒子的凝聚率更低且藥物層積效率更高。另外，發現使用20°C下的濃度2%水溶液的粘度為1.10 1.95mPa.s的羥烷基纖維素作為粘合劑進行壓縮成型而成的固體制劑與使用20°C下的2%水溶液的粘度為2.0 2.9mPa.s的羥丙基纖維素作為粘合劑進行壓縮成型而成的固體制劑相比，具有充分的片劑強度和良好的崩解時間。本專利技術是基于這些見解進一步反復研究而完成的。S卩，本專利技術包括以下的內容。(I)一種羥烷基纖維素，其20°C下的濃度2%水溶液的粘度為1.10 1.95mPa.S。(I) 一種固體制劑，其含有上述(I)所述的羥烷基纖維素而成。(2 )如上述(2 )所述的固體制劑，其特征在于，上述固體制劑為片劑。(4)如上述(2) (3)中任一項所述的固體制劑，其特征在于，上述固體制劑中的羥烷基纖維素的含量為I 30重量％。(5)—種涂覆粒子，其特征在于，具有核粒子和包覆該核粒子的涂層，上述涂層含有20°C下的濃度2%水溶液的粘度為1.10 1.95mPa.s的羥烷基纖維素。(6)如上述(5)所述的涂覆粒子，其特征在于，上述核粒子的體積平均一次粒徑為5 1000 μ mD(7)如上述(5) (6)中任一項所述的涂覆粒子，其特征在于，上述涂層中的羥烷基纖維素的含量為I 50重量％。(8)如上述(5) (7)中任一項所述的涂覆粒子，其特征在于，上述涂層進一步含有藥物粒子。(9)如上述(8)所述的涂覆粒子，其特征在于，上述藥物粒子的體積平均一次粒徑比核粒子的體積平均一次粒徑小。本專利技術的羥烷基纖維素能夠使核粒子、特別是平均一次粒徑為ΙΟΟμπι以下的核粒子幾乎完全不凝聚且能夠對核粒子逐一幾乎完全地附著包覆藥物粒子(提高藥物層積效率)。另外，本專利技術的羥烷基纖維素能夠提供具有充分的片劑強度和良好的崩解時間的片劑等固體制劑。附圖說明圖1是表示噴流層型涂覆裝置的一個例子的示意圖。圖2是表示在各種噴霧壓下的實施例4和比較例I 3的涂覆粒子的收率的圖。圖3是表示在各種噴霧壓下的實施例4和比較例I 3的涂覆粒子的凝聚率的圖。圖4是表示在各種噴霧壓下的實施例4和比較例I 3的涂覆粒子的藥物層積效率的圖。圖5是表示在各種噴霧壓下的實施例4和比較例I 3的噴霧液滴直徑的圖。具體實施例方式(羥烷基纖維素)對于本專利技術的羥烷基纖維素而言，20°C下的濃度2%水溶液的粘度為1.10 1.95mPa.s,優選為1.5 1.9mPa.S。若輕燒基纖維素的粘度變得過低,則顯示結合力降低的趨勢。另一方面，若羥烷基纖維素的粘度過高，則核粒子的凝聚增多，藥物層積效率降低。羥烷基纖維素例如可通過使氫氧化鈉作用于原料纖維素而制成堿性纖維素，然后使堿性纖維素與烯化氧發生取代反應而得到。取代反應后，可以在反應液中加入乙酸、鹽酸等酸來中和氫氧化 鈉，接著進行精制。通過該取代反應，從而纖維素的葡萄糖環單元中的-OH基的一部分或全部被-O- (R-O) m-H基取代。在此，R表示2價的烷基。m表示括號內的R-O的重復數且是I以上的自然數。羥烷基纖維素優選羥烷基(_ (R-O)m-H)的含量在40 80重量％的范圍，更優選在53 78重量％的范圍。應予說明，羥烷基的含量可根據基于USP24 (美國藥典)的方法等求得。作為取代反應所使用的烯化氧，可舉出環氧乙烷、環氧丙烷等。其中，本專利技術中優選使用環氧丙烷。如果使用環氧丙烷進行取代反應，則可得到羥丙基纖維素。制造本專利技術的羥烷基纖維素的方法沒有特別限定。例如可舉出以下的方法:作為成為原料的纖維素使用低分子量的纖維素進行制造的方法；通過將按通常的制造方法得到的羥烷基纖維素溶于水中使其凝膠化析出，分取上清液，除去水而制造的方法；等。(固體制劑)本專利技術的固體制劑是含有本專利技術的羥烷基纖維素而成的制劑。在本專利技術中，固體制劑是顆粒劑、片劑(包括糖衣片、薄膜包衣片、舌下片、口腔內崩解片)等，優選為片劑(包括糖衣片、薄膜包衣片、舌下片、口腔內崩解片)。通常，在固體制劑中含有有效成分(例如如果是醫藥品、農藥則為藥物、健康食品用有效成分)，另外可根據需要含有賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、緩釋劑、基材、著色劑、PH調節劑、pH緩沖劑、表面活性劑、穩定劑、酸味料、香料、流化劑、清涼劑、甜味料、調味成分、甜味增強劑等添加劑。對于固體制本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：阿部悟，加藤隆，
申請(專利權)人：日本曹達株式會社，
類型：
國別省市：