一種頭孢呋辛賴氨酸及其制劑制造技術

本發明專利技術涉及一頭孢呋辛賴氨酸化合物，其所述頭孢呋辛賴氨酸中含有98～99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01～2%的反式頭孢呋辛酸，反式頭孢呋辛酸的分子式如式I所示：本發明專利技術得到的頭孢呋辛賴氨酸的穩定性很強，高于現有技術，雜質含量和聚合物含量均低于現有技術的頭孢呋辛賴氨酸，非常適用于臨床應用。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種藥物組合物，具體講，涉及一種頭孢呋辛賴氨酸及其制劑。
技術介紹
頭孢呋辛屬于第2代廣譜頭抱菌素類藥物，由葛蘭素威康(現葛蘭素史克)公司開發成功，1978年在英國、愛爾蘭、德國和意大利首先上市，商品名西力欣(Zinacef )，隨后在全球許多國家地區銷售。1 987年12月28日通過美國FDA審批，1988年在美國上市。由于其療效確切，且具有抗菌譜廣、對腎臟毒性低、滲透性強、對β_內酰胺酶穩定等特點，所以被廣泛應用于對抗敏感菌類引起的多類感染。目前頭孢呋辛已經收入《美國藥典32版-NF27》、《英國藥典2009年版》、《日本藥典JP14版》、《中國藥典2010年版》。上世紀90年代初，該藥已成為世界暢銷抗感染藥物。頭孢呋辛是一種殺菌性的第二代頭孢菌素類抗菌素，可抵抗大多數的β_內酰胺酶，并對多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌有效。由于其療效確切，且具有抗菌譜廣、對β_內酰胺酶穩定、對腎臟的毒性很低，組織滲透力強，當腦膜有炎癥時，可通過血腦屏障，在骨骼、滑液和眼房水中頭孢呋辛的濃度可超過大多數常見病原菌的最低抑菌濃度等特點，臨床上廣泛用于敏感菌引起的各類感染性疾病。但在使用過程中，頭孢呋辛鈉普遍存在穩定性差的質量問題。注射用頭孢呋辛鈉在近年的臨床使用非常普遍。經統計，從2006年至2011年，共計有24個廠家75個品種的注射用頭孢呋辛鈉出現質量不合格的情況，說明這個品種的藥品質量不穩定，需要提高其藥品質量。藥品檢測不合格的主要指標為:溶液的顏色不合格，并且不合格藥品中有關物質及頭抱映辛聚合物均有不同程度的加大。樣品溶液的顏色是藥品內在質量的客觀表征，反映藥品純度。樣品的顏色變化通常來源于三個方面:①藥物本身的化學結構，②制備工藝中有色雜質的引入，③藥物本身的不穩定降解，內酞胺類抗生素顏色變化通常和其特定的降解途徑有關，抗生素藥品多不穩定，貯藏過程中顏色易加深，而注射用頭孢呋辛鈉是比較敏感的品種。不合格的樣品會使過敏反應、藥物熱、急性腎功能衰竭、急性溶血性貧血等不良反應的發生率提高。注射用頭孢呋辛鈉的藥品質量不合格項目集中在溶液的顏色檢查項。在質量檢查中，經常發現含量測定和有關物質檢查均符合標準要求而顏色檢查為不合格。通常標準中規定的有關物質只是指在一定色譜條件下，某一檢測波長(通常為紫外光波長)處的測定結果，因此有關物質檢查所得的結果并不一定代表樣品中含有的所有雜質，而含量測定項目由于其限度的相對寬松(一般為90.0% 110.0% )，因此常常出現樣品已經降解，含量測定仍然合格的情況。而溶液的顏色檢查法是對有色雜質的綜合測定，正好彌補了現行有關物質檢查方法的不足。顏色檢查作為常規檢查項目，其檢驗結果往往與樣品中的各種未知雜質有千絲萬縷的聯系，因此對注射劑進行顏色控制對于減少臨床不良反應有極為重要的意義。為了克服頭孢呋辛鈉穩定性較差，溶液易變色的缺陷，研究開發出了頭孢呋辛賴氨酸，化學名為:L-2，6-二氨基己酸(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鹽，是一種由頭孢呋辛酸與賴氨酸結合形成的鹽，在水中(體內)離子化生成頭孢呋辛。關于頭孢呋辛賴氨酸，已有一些文獻和專利的報道，例如專利ZL201010191440.1，一種頭孢呋辛賴氨酸結晶化合物及其制備方法，公開了一種頭孢呋辛賴氨酸結晶化合物及其制備方法，所述化合物的晶型為晶型III。制備方法為:將鹽酸賴氨酸和堿加入到溶劑中連續攪拌至反應溶液澄清；然后再加入頭孢呋辛酸，在-5°C 40°C下連續攪拌至反應溶液澄清，再加入溶析劑析出結晶體，養晶0.5 3小時，再經過濾、洗滌、干燥后得到產品。然后現有技術中的頭孢呋辛賴氨酸晶體中的雜質多，純度不高，為此，特提出本專利技術。
技術實現思路
本專利技術的專利技術目的在于提出了一種頭孢呋辛賴氨酸化合物。為了實現本專利技術的目的，采用的技術方案為:本專利技術涉及一種頭孢呋辛賴氨酸化合物，所述頭孢呋辛賴氨酸中含有98 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01 2%的反式頭孢呋辛酸，反式頭孢呋辛酸的分子式如式I所示:本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，所述頭孢呋辛賴氨酸中含有98～99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01～2%的反式頭孢呋辛酸，反式頭孢呋辛酸的分子式如式I所示：FDA00002983908300011.jpg

【技術特征摘要】
1.一種頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，所述頭孢呋辛賴氨酸中含有98 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.0l 2%的反式頭孢呋辛酸，反式頭孢呋辛酸的分子式如式I所示:2.根據權利要求1所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，所述頭孢呋辛賴氨酸中含有99 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01 1%的反式頭孢呋辛酸；優選含有99.8 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01 0.2%的反式頭孢呋辛酸；更優選含有99.96 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01 0.04%的反式頭孢呋辛酸。3.根據權利要求1所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，所述的頭孢呋辛賴氨酸的比旋度為+45° +55°。4.根據權利要求1所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，所述的頭孢呋辛賴氨酸的制備方法包括以下步驟: (1)制備3-去氨甲酰基-乙酰基-頭孢呋辛鈉:5.根據權利要求4所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，在步驟(I)中，采用7-氨基頭孢烷酸與SMIFA酰氯縮合反應制備3-去氨甲酰基-乙酰基-頭孢呋辛鈉，具體步驟包括: a.制備7-氨基頭孢烷酸溶液:控制溶液體系的溫度為O 5°C，在水中加入7-氨基頭孢烷酸，再加入15%NaOH溶液調節pH值8.5 9.5，攪拌至7-氨基頭孢烷酸完全溶解； b.制備SMIFA酰氯； c.縮合反應:維持7-氨基頭孢烷酸溶液的溫度為-2 6°C，將酰氯溶液滴加至7-ACA溶液中，同時滴加15%NaOH溶液，調節溶液pH7.0 7.6 ;維持溶液溫度在_2 6°C下攪拌2 2.5h，期間維持溶液的pH為6.5 7.0 ;取縮合反應溶液有機相，加入冷水，用15%NaOH溶液維持溶液pH為6.5 7.0，取水相，得到3-去氨甲酰基-乙酰基-頭孢呋辛鈉的水溶液，并保持水溶液的溫度為O 6°C。6.根據權利要求5 所述的所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，7-氨基頭孢烷酸為晶體，其X射線衍射曲線如附圖說明圖14所示，所述7-氨基頭孢烷酸晶體的制備方法為:稱取7-氨基頭孢烷酸加入到30 50倍重量的水中形成懸濁液，加入4mol/l的氨水，攪拌至7-氨基頭孢烷酸完全溶解，溶液的pH值為6.8 ;加入4mol/l的鹽酸和有機溶劑，所述有機溶劑為乙醇和乙酸乙酯的體積比為I 3:1的混合溶劑，所加入有機溶劑的體積為7-氨基頭孢烷酸懸濁液體積的2 3倍；當pH值為3.5時，停止滴加鹽酸，繼續加入有機溶劑，有機溶劑加完后，養晶I 3小時，過濾，洗滌、真空干燥得到7-氨基頭孢烷酸晶體。7.根據權利要求4所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，在步驟(2)中，將3-去氨甲酰基-乙酰基-頭孢呋辛鈉脫去乙酰基，再與酸反應制備成3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸，具體步驟包括: a.在無水甲醇中加入15%NaOH溶液，降溫至-16 -20°C，滴加步驟(I)得到的3-去氨甲酰基-乙酰基-頭孢呋辛鈉的水溶液；維持溶液溫度為-16 _20°C，攪拌均勻； b.在步驟a的溶液中滴加冰醋酸，水浴升溫，當溶液溫度達到5 10°C時加入保險粉、乙二胺四乙酸，繼續攪拌，加入二氯甲烷，調節溶液的pH值為5 6 ; c.滴加16%HC1溶液...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李明華，何雅官，楊磊祥，王永，
申請(專利權)人：山東羅欣藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：