一種具有LACK抗原Th2型表位的多肽在制備預(yù)防或治療自身免疫性疾病藥物中的應(yīng)用制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種具有LACK抗原Th2型表位的多肽在制備預(yù)防或治療自身免疫性疾病藥物中的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明專利技術(shù)的一種用于預(yù)防或治療自身免疫性疾病的多肽具有利什曼原蟲LACK抗原的Th2型表位（氨基酸156-173）序列，研究發(fā)現(xiàn)該多肽可以作為生物免疫抑制劑用于預(yù)防或治療自身免疫性疾病。利用本發(fā)明專利技術(shù)的重組多肽進行基因治療對于自身免疫性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防或治療具有重要的臨床意義，同時可以改善體內(nèi)的免疫系統(tǒng)失衡狀態(tài)，為自身免疫性疾病的生物治療提供了一條新途徑。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一種功能多肽及其應(yīng)用，特別涉及一種具有利什曼原蟲LACK抗原的Th2型表位(氨基酸156-173)序列的多肽及其在制備預(yù)防或治療自身免疫性疾病藥物中的應(yīng)用。本專利技術(shù)屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
技術(shù)介紹
自身免疫性疾病(autoimmune diseases)是指機體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病。其中，較為常見的疾病包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎等。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是引起關(guān)節(jié)炎癥和破壞的一種自身免疫性疾病。該病發(fā)病率較高(0.32-0.36%)，致殘率高，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量(蔣明，David Yu,林孝義等。中華風(fēng)濕病學(xué)。華夏出版社，2004年)。近年來，隨著以各種細胞因子、T/B淋巴細胞等為靶點的多種生物制劑的出現(xiàn)，從根本上改變了該類疾病的治療面貌，為患者帶來了曙光。但是此類疾病目前病因尚未完全明了，仍然缺乏有效的根治方法。免疫系統(tǒng)的紊亂和失衡是引起自身免疫病發(fā)生和發(fā)展的主要原因。以目前發(fā)病機制較為明晰的RA為例，促炎性的Thl細胞和抗炎性的Th2細胞及其分泌的細胞因子失衡在 RA 的發(fā)病中起了決定性作用(Kawashima M, Miossec P.mRNA quantification ofT_bet，GATA—3，IFN—gamma，and IL_4shows a defective Thl immune response in theperipheral blood from rheumatoid arthritis patients:link with disease activity.J Clin Immunol.200 5;25:209-214 ；van Roon JAj Bijlsma JW, Lafeber FP.Suppressionof inflammation and joint destruction in rheumatoid arthritis may require aconcerted action of Th2 cytokines.Curr Opin Investig Drugs.2002;3:1011-1016.)。Thl細胞分泌IFN- γ.TNF- α等細胞因子，在抗感染、抗腫瘤中起重要作用，同時也是RA等自身免疫性疾病的發(fā)病機制之一；而Th2細胞分泌IL-4等細胞因子。近年來的研究認(rèn)為作為第三大類細胞，Thl7是RA關(guān)節(jié)局部IL-17的主要來源，已證實IL-17在RA中起重要的促炎癥作用(Luger D, Silver PB, Tang J, et al.Either a Thl7 or a Thl effectorresponse can drive autoimmunity: conditions of disease induction affect dominanteffector category.J Exp Med, 2008; 205:799—810.)。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制中，由Thl/Th2/Thl7三種類型的細胞因子的網(wǎng)絡(luò)失衡在其中起著重要的主導(dǎo)作用，而其中Th2型免疫反應(yīng)則起著難得的保護性作用。在我國，過敏(如哮喘)及自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)的患病率越來越高，“衛(wèi)生假說”提出可能是因為兒童時期較少接觸微生物導(dǎo)致(Flohr C，Quinnell RJ, BrittonJ.Do helminth parasites protect against atopy and allergic disease.Clin ExpAllergy, 2009 ;39:20-32.)。越來越多的流行病學(xué)及實驗證據(jù)支持該假說，從而使寄生蟲成為抗過敏及抗炎因子的重要候選者。很多寄生蟲看似在人類具有抗過敏或抗炎作用，實驗研究同樣顯示寄生蟲感染在自身免疫性動物模型同樣具有保護作用如結(jié)腸炎、關(guān)節(jié)炎和糖尿病、過敏癥如氣道高反應(yīng)性(McKay DM.The therapeutic helminth.Trends inParasitology,2009;25:109-114.)。利氏曼原蟲是一種經(jīng)典的細胞內(nèi)感染寄生蟲，可以引起利什曼病，也稱黑熱病。已證實一種來源于利氏曼原蟲蟲體成分的利氏曼原蟲脂質(zhì)是一種宿主細胞的免疫調(diào)節(jié)劑，它能夠抑制活化的巨噬細胞產(chǎn)生炎癥性細胞因子和NO，從而發(fā)揮免疫抑制作用(Hatzigeorgious DE, Geng J, Zhu B et al.Lipophosphoglycan fromLeishmania suppresses agonist-1nduced interleukin I beta gene expressionin human monocytes via a unique promoter sequence.Proc Natl Acad SciUSA.1996;93:14708-14713.)。另外有研究證實利氏曼原蟲脂質(zhì)能夠抑制RA患者的滑液單核細胞(SFMCs)產(chǎn)生TNF- a、IL-1 β和NO并能夠誘導(dǎo)細胞凋亡(MajumdarKN, Banerjee A, Ratha J et al.Leishmanial lipid suppresses tumor necrosis factoralpha, interleukin-lbeta, and nitric oxide production by adherent synovial fluidmononuclear cells in rheumatoid arthritis patients and induces apoptosisthrough the mitochondrial-mediated pathway.Arthritis Rheum.2008;58:696-706.),印證了利氏曼原蟲蟲體成分作為生物免疫抑制劑治療RA的可行性。LACK抗原(Leishmaniahomo I og of mammalian RACKs, the receptors for activated C kinase)是在利氏曼原蟲的不同生長狀態(tài)中均表達的重要抗原(Julia V, Rassoulzadegan M, GlaichenhausN.Resistance to Leishmania maj or induced by tolerance to a single antigen.Science 1996; 274:421-423.)。疾病易感性的BALB/c小鼠在接種利氏曼原蟲后，體內(nèi)會產(chǎn)生強有力的Th2型免疫應(yīng)答從而 導(dǎo)致感染的遷延不愈。而這種免疫反應(yīng)正是由于小鼠體內(nèi)表達V β 4/V a 8 T細胞受體的細胞在對于LACK蛋白的單一表位(氨基酸序列156-173)識別后擴增，從而產(chǎn)生大量IL-4而導(dǎo)致的(Maillard I，Launois P，Himmelrich H et al.Functional plasticity of the LACK-reactive Vbeta4-Valpha8CD4(+)T cells normally pr本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種具有LACK抗原Th2型表位的多肽在制備預(yù)防或治療自身免疫性疾病藥物中的應(yīng)用。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種具有LACK抗原Th2型表位的多肽在制備預(yù)防或治療自身免疫性疾病藥物中的應(yīng)用。2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述的多肽具有SEQID N0.1所示的LACK抗原Th2型表位序列。3.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于所述的多肽的氨基酸序列如SEQIDN0.1所/Jn ο4.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述的自身免疫性疾病為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。5.一種編碼權(quán)利要求1所述多肽的核苷酸序列在制備預(yù)防或治療自身免疫性疾病藥物中的應(yīng)用。6.如權(quán)利要...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李洋，楊帆，趙艷寧，彭靜，元紹苓，
申請(專利權(quán))人：哈爾濱醫(yī)科大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：