一種丹酚酸A滴丸劑及其制備藥物用途制造技術

本發明專利技術涉及一種丹酚酸A滴丸劑，所述丹酚酸A滴丸劑包括含丹酚酸A組合物、基質，其中所述滴丸劑的各成份按下列重量配比制成：含丹酚酸A組合物5％～60％，基質95％～40％；其中所述含丹酚酸A組合物中丹酚酸A含量大于93％，小于100％，還包括4個其他成分：紫草酸0.1％～2％，迷迭香酸0.1％～2％，丹酚酸B?0.1％～2％，丹酚酸C?0.1％～2％，其中所述基質為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、明膠、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟和氫化植物油中的任意一種或幾種，還公開了所述的丹酚酸A滴丸劑用于制備預防和/或治療缺血性腦血管病藥物的用途。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種丹酚酸A滴丸劑及其制備藥物用途。
技術介紹
腦血管病又稱腦卒中，是由各種病因使供應腦部血液的血管發生病變所致的一種神經系統疾病。其主要病因為腦動脈系統病損(如腦動脈硬化)等原因導致的腦動脈管腔狹窄、血管痙攣、閉塞或破裂、血流減少或完全阻塞，腦部血液循環和功能障礙，腦組織受損而發生的一系列癥狀。主要包括缺血性和出血性腦血管病。其中(ICVD，又稱缺血性卒中)占80 左右。缺血性腦血管病是指局部腦組織包括神經細胞、膠質細胞及聯系纖維由于供血障礙發生的變性、壞死或一過性的功能喪失。血管內血栓形成、栓塞、血管狹窄導致的腦動脈阻塞是缺血性腦卒中的主要原因。缺血引起腦神經細胞損傷和死亡的作用機制多樣、復雜，缺血性腦卒中(即腦缺血)后，由于腦部缺乏血液和氧氣的供應，導致大腦能量代謝失衡，產生一系列病理性損傷，如氧化應激、興奮性氨基酸毒性、鈣超載、炎癥反應等，從而導致神經元的大量死亡。它是臨床上的常見病、多發病，死亡率及致殘率很高，現已經成為世界公認的三大致死疾病之一。臨床上治療主要是溶栓、挽救缺血區域(半暗帶)的瀕臨死亡的神經元和促進損傷后神經功能的恢復。防治缺血性腦血管疾病是目前人類迫切需要解決的醫學難題。目前美國FDA僅批準了組織纖溶酶原活化因子(tPA)用于中風后的溶栓治療，但其治療時間窗很窄，只有在中風4.5小時內使用才有效；而且還存在出血以及缺血再灌加重腦損傷的危險性。而目前針對缺血性中風治療的神經保護藥包括鈣通道阻斷劑如尼莫地平、谷氨酸受體拮抗劑如地佐環平 (DizocilPine)、抗氧化劑或自由基清除劑如依達拉奉、NO信號傳導通路調節劑蘆貝魯哩(Lubeluzole)以及炎癥抑制劑恩莫單抗(Enlimomab)等。但它們中有的治療作用不確切或特異性不強，有的毒副作用較大、耐受性小，有的還處于臨床前或臨床研究階段，很難在防治缺血性腦卒中發揮積極影響。因而，研發出快速有效、安全穩定的防治腦缺血藥物迫在眉睫。在此領域中醫藥發揮了不可忽視的積極作用。丹參制劑是我國心腦血管疾病的基本治療藥物，因療效確切，丹參已成為我國用量最大、銷售額最高、制劑生產廠最多，臨床劑型最全的中藥之一。丹參有效化學成分主要有兩大類:脂溶性丹參酮類化合物和水溶性酚酸類化合物。研究表明:丹酚酸類在抗肝臟損傷、抗動脈粥樣硬化及細胞凋亡以及改善記憶功能障礙等方面有著顯著的活性。其中又以丹酹酸A (Salvianolic acid A)抗氧化活性最強。但是，丹酚酸A的天然含量極低(約為丹參藥材的0.01-0.06% ),使得原藥材成本過高，分離純化難度過大，嚴重制約著藥物的開發和研究，成為其產業化的瓶頸。另外，現有技術中，也有實驗證實丹酚酸B通過酯水解脫羧和苯并二氫呋喃環開環反應進行降解可轉化成丹酚酸A，但上述現有技術的轉化過程無法控制，轉化副產物多，主產物丹酚酸A的產率較低。盡管現有技術中也有一些專利文獻提出試圖克服現有技術中存在的缺陷，但都僅僅是單純的嘗試升溫、改變PH值或提高轉化前丹酚酸類化合物的濃度等等，沒有任何一項專利或現有技術深入、全面地研究轉化反應都包括哪些主要影響因素，更沒有任何一項專利或現有技術提出這些因素如轉化前丹酚酸類化合物的濃度、PH值、溫度、時間等彼此之間如何協同作用共同對丹酚酸A產率產生影響。在此基礎上，更很少有其他專利技術人或現有技術提出嘗試在轉化中加入催化劑以使反應更加充分，目前現有技術中涉及到了采用催化劑進行轉化的相關內容僅存于在2010年4月6日同一日提交的兩份專利申請文件中，這兩份專利申請文件分別是申請號為2010101436787，專利技術名稱為“一種催化轉化丹酚酸B制備丹酚酸A的方法”的專利申請以及申請號為2010101436876，專利技術名稱為“一種初步純化丹酚酸B轉化原料的方法”的專利申請。在這兩份專利申請的說明書中，雖然公開了催化轉化丹酚酸B制備丹酚酸A的
技術實現思路
，但其催化劑為尿素，尿素與丹酹酸B的摩爾比為(0.4 0.6): I,要求消耗和加入尿素非常高，因此生產成本非常高。并且，在上述兩份專利申請文件中，也同樣并未關注PH值及其他相關因素協同對丹酚酸A產率產生的影響。再者，其轉化原料為經聯合色譜法初步純化的丹參水提物，其中丹酚酸B > 50%，這對轉化原料的純度及提純工藝均要求較高，工藝也較為復雜，進一步增加了生產成本。更為關鍵的是，盡管其申請文件中聲稱“使用本方法制備的丹酚酸A丹酚酸B定向轉化率> 10%，甚至達60%”。但由于尿素實際上并沒有開環、脫水、脫羧作用，僅有成酯作用，因此，其轉化率根本達不到60 %，并且該申請文件的具體實施例中的轉 化率最高僅為53%，而且多個實施例的轉化率僅為10%、20%和30%。這與實際產業化的要求仍有很大差距。另外，丹酚酸A對腦微血管栓塞有明顯的藥理作用，而且作用優于丹酚酸B (張恒艾.丹酚酸A對腦微血管栓塞大鼠的影響及機制研究[D].北京:北京協和醫學院研究生院，2011〕，但丹酚酸A是由丹參素和咖啡酸縮合而成，含有多個酚羥基、羥基、酯鍵等活潑基團，其對光和熱不穩定，暴露空氣易氧，由于丹酚酸A的上述理化特性，制成丹酚酸制劑，其穩定性并保證丹酚酸A藥理作用成為制劑的關鍵技術。
技術實現思路
為克服現有技術存在的上述缺陷，本專利技術提供了一種丹酚酸A滴丸劑，進一步地，也提供了其用于預防和或治療缺血性腦血管病方面的用途。本專利技術提供一種丹酚酸A滴丸劑，所述丹酚酸A滴丸劑包括含丹酚酸A組合物、基質，其中所述滴丸劑的各成份按下列重量配比制成:含丹酚酸A組合物5% 60%，基質95% 40% ;其中所述含丹酚酸A組合物中丹酚酸A含量大于93%，小于100 %，還包括4個其他成分:紫草酸0.1% 2%，迷迭香酸0.1% 2%，丹酚酸B 0.1% 2%，丹酚酸C0.1 % 2%，其中所述基質為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、明膠、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟和氫化植物油中的任意一種或幾種。優選的，其中所述滴丸劑的各成份按下列重量配比制成:含丹酚酸A組合物10 % 40 %，基質90 % 60 %，其中所述含丹酚酸A組合物中丹酚酸A含量大于94 %，小于99%，還包括4個其他成分:紫草酸0.1% 1.5%，迷迭香酸0.1% 1.5%，丹酚酸B0.1% 1.5%，丹酚酸 C 0.1% 1.5%。另一方面，本專利技術還提供一種丹酚酸A滴丸劑的制備方法，包括如下步驟:(I)提取:丹參用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液；其中提取液中丹酌.酸B濃度為lmg/ml 30mg/ml或加水稀釋至lmg/ml 30mg/ml ；(2)轉化:將步驟⑴得到的提取液，調pH至3.5 6.5，加摩爾百分比為0.1% 3.0 %的催化劑，在100 140°C加熱I 6小時;⑶純化:a.將步驟(2)得到的溶液，調pH至2.5 4.5，離心，上清液經非極性或弱極性大孔樹脂柱層析分離，用水洗脫后，用洗脫劑洗脫，高效液相檢測丹酚酸A，收集含有丹酚酸A的洗脫液；b.將步驟a得到的洗脫液用葡聚糖凝膠LH-20或0DS-C18或聚酰胺層析柱分離，用洗脫劑洗脫，高效液相檢測丹酚酸A，收集含有丹酚酸A的洗脫液；c.將步驟b得到的洗脫液調pH至2.0 4.0，經有機溶劑本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種丹酚酸A滴丸劑，其特征在于：所述丹酚酸A滴丸劑包括含丹酚酸A組合物、基質，其中所述滴丸劑的各成份按下列重量配比制成：含丹酚酸A組合物5％～60％，基質95％～40％；其中所述含丹酚酸A組合物中丹酚酸A含量大于93％，小于100％，還包括4個其他成分：紫草酸0.1％～2％，迷迭香酸0.1％～2％，丹酚酸B?0.1％～2％，丹酚酸C?0.1％～2％，其中所述基質為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、明膠、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟和氫化植物油中的任意一種或幾種。

【技術特征摘要】
1.一種丹酚酸A滴丸劑，其特征在于:所述丹酚酸A滴丸劑包括含丹酚酸A組合物、基質，其中所述滴丸劑的各成份按下列重量配比制成:含丹酚酸A組合物5% 60%，基質95% 40% ;其中所述含丹酚酸A組合物中丹酚酸A含量大于93%，小于100 %，還包括4個其他成分:紫草酸0.1% 2%，迷迭香酸0.1% 2%，丹酚酸B 0.1% 2%，丹酚酸C0.1 % 2%，其中所述基質為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、明膠、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟和氫化植物油中的任意一種或幾種。2.根據權利要求1所述的一種丹酚酸A滴丸劑，其中所述滴丸劑的各成份按下列重量配比制成:含丹酚酸A組合物10 % 40 %，基質90 % 60 %，其中所述含丹酚酸A組合物中丹酚酸A含量大于94%，小于99%，還包括4個其他成分:紫草酸0.1% 1.5%，迷迭香酸0.1 % 1.5%，丹酚酸B 0.1% 1.5%，丹酚酸C0.1% 1.5%。3.權利要求1所述一種丹酚酸A滴丸劑的制備方法，包括如下步驟: (1)提取:丹參用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液；其中提取液中丹酚酸B濃度為lmg/ml 30mg/ml或加水稀釋至lmg/ml 30mg/ml ； (2)轉化:將步驟⑴得到的提取液，調pH至3.5 6.5，加摩爾百分比為0.1% 3.0 %的催化劑，在100 140°C加熱I 6小時; (3)純化: a.將步驟(2)得到的溶液，調pH至2.5 4.5，離心，上清液經非極性或弱極性大孔樹脂柱層析分離，用水洗脫后，用洗脫劑洗脫，高效液相檢測丹酚酸A，收集含有丹酚酸A的洗脫液； b.將步驟a得到的洗脫液用葡聚糖凝膠LH-20或ODS-C18或聚酰胺層析柱分離，用洗脫劑洗脫，高效液相檢測丹酚酸A，收集含有丹酚酸A的洗脫液； c.將步驟b得到的洗脫液調pH至2.0 4.0，經有機溶劑萃取，分離有機溶劑相； d.將步驟c得到的溶液用硅膠層析柱分離，用洗脫劑洗脫，高效液相檢測丹酚酸A，收集含有丹酚酸A的洗脫液； (4)干燥:將步驟d得到的洗脫液，減壓回收洗脫劑，再加水溶解，真空干燥、微波真空干燥或噴霧干燥，得丹酚酸A組合物； (5)滴丸劑制備:取步驟(4)得到的丹酚酸A組合物，與基質混合均勻，滴入冷凝液中成丸，得以丹酚酸A計的單位劑量的滴丸劑。4.根據權利要求3所述的制備方法，其中步驟(I)中所述的水提取方法為:取丹參藥材，切成飲片或粉碎成直徑約2mm顆粒，每次加3 15倍量水提取，共提取I 3次，每次提取I 4小時；提取液減壓濃縮至相對密度1.10 1.25 (600C )，加入乙醇使含醇量在30% 80%，離心，上清液減壓回收乙醇并濃縮至無醇味，所述水提取采用煎煮提取或45 95°C水溫浸提取，同時以10 50轉/分速度攪拌，得丹參提取液。5.根據權利要求3所述的制備方法，其中步驟(I)中所述的醇提取方法為:取丹參藥材，切成飲片或粉碎成直徑約2mm顆粒，每次加3 15倍量30% 60%乙醇回流提取，每次提取I 4小時，共提取I 3次；減壓回收乙醇，得丹參提取液。6.根據權利要求3所述的制備方法，其中步驟⑴中的提取液中丹酚酸B濃度為5mg/ml 20mg/ml或加水稀釋至5mg/ml 20mg/ml。7.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中的催化劑是氯化鐵、三氯化釕、氯化鋁、氯化鋅、氯化鈀中的一種或幾種。8.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于催化劑與丹酚酸B的摩爾百分比為0.5% 2.0%。9.根據權利要求3所述的制備方法，其中步驟a中所述大孔樹脂柱為HPD-80、HPD-100、HPD-100B、HPD-200A、HPD-300、HPD-450、HPD-722、HPD-826、ADS-5、ADS-8、ADS-21、或D101、AB-8 ;所述洗脫劑為水及不同比例的水與乙醇，并且先用水、10 40%乙醇洗脫，再用20 60 %乙醇洗脫，高效液相檢測丹酚酸A，收集含有丹酚酸A部分，洗脫液濃縮至無醇味。10.根據權利要求3所述的制備方法，其中步驟b中的所述洗脫劑為水及不同比例的水與乙醇，并且先用水、20 60%乙醇溶液洗脫除雜，再用40 90%乙醇溶液洗脫，高效液相檢測丹酚酸A，收集含有丹酚酸A部分，洗脫液濃縮至無醇味。11.根據權利要求3所述的制備方法，其中步驟c中所述的有機溶劑為叔...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉鵬，崔剛，劉堯奇，劉艷紅，鐘陽桂，劉恩位，
申請(專利權)人：楚健，
類型：發明
國別省市：