本發明專利技術公開了一種制備羅匹尼羅鹽酸鹽關鍵中間體4-(2-羥乙基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)的新方法。反應過程如下：2-甲基-3-硝基苯乙酸(Ⅲ)經還原反應生成2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)，對化合物(Ⅳ)的羥基進行保護生成2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)，化合物(Ⅴ)與草酸二乙酯反應生成2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)，化合物(Ⅵ)與雙氧水反應生成2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酸(Ⅶ)，化合物(Ⅶ)經氫化反應得到4-(2-羥乙基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)。
【技術實現步驟摘要】
一種制備4-(2-羥乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的新方法
本專利技術涉及一種制備4-(2-羥乙基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)的新方法。
技術介紹
羅匹尼羅鹽酸鹽(Ⅱ)，化學名為4-[2-(二丙胺基)乙基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽，是由GSK公司開發的一種藥物。該藥物最初被批準用于治療帕金森病，隨后被發現，該藥在治療中度到重度的不寧腿綜合癥也很有療效。目前有不少文獻與專利介紹了羅匹尼羅鹽酸鹽(Ⅱ)的合成，但使用最廣泛的還是由GSK開發的兩條路線。其中，文獻JMC,1985,1533中描繪了第一條路線：該路線以2-甲基-3-硝基苯乙酸為初始原料，經酰化、胺基化以及硼烷還原后形成中間體2-甲基-3-硝基-N,N-二正丙基苯乙胺。隨后在乙醇鉀的作用下與草酸二乙酯反應形成2-硝基-6-[2-(N,N-二正丙胺基)乙基]苯丙酮酸，其先在堿性雙氧水下反應，再在鹽酸作用下，生成2-硝基-6-[2-(N,N-二正丙胺基)乙基]苯乙酸鹽酸鹽。最后通過催化氫化得到羅匹尼羅鹽酸鹽(Ⅱ)。但是這條路線存在著以下缺陷：首先必需使用價格昂貴且毒性大又易燃的硼烷試劑，這并不利于工業化生產。其次，整條路線收率非常低，只有24%的收率。之后GSK又開發了一條新路線，如專利US5336781描述：該路線用異色滿作為起始原料，先依次發生開環反應、Sommelet氧化反應以及和硝基甲烷反應后，得到中間體硝基苯乙烯化合物。隨后通過三氯化鐵催化的環化反應，形成氯代氧化吲哚。該化合物而后依次發生脫氯反應以及水解反應后生成關鍵中間體4-(2-羥乙基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)。該化合物再依次與對甲苯磺酰氯以及二正丙基胺反應后，經過成鹽即能得到羅匹尼羅鹽酸鹽(Ⅱ)。該路線相比于第一條路線有優勢，避免了危險易燃的硼烷，使用的試劑更為廉價。但是依然要使用毒性大的水合肼、硝基甲烷等，并且總收率也只有22%。我們分析原因后發現，該路線照成總收率偏低的主要原因在于化合物(Ⅰ)的合成收率很低，只有30%。故按照現有技術存在的種種缺陷限制了以工業規模制備羅匹尼羅鹽酸鹽(Ⅱ)。
技術實現思路
本專利技術克服了上述現有技術的缺陷，提供了一種制備羅匹尼羅鹽酸鹽(Ⅱ)關鍵中間體4-(2-羥乙基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)的新方法。本方法具有路線短、成本低、操作簡便，整個過程無需對任何中間體進行提純操作，最終以高收率及高純度得到化合物(Ⅰ)，適合工業化生產。本專利技術具體包括如下步驟：（1）2-甲基-3-硝基苯乙酸(Ⅲ)經還原反應生成2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)；（2）對化合物(Ⅳ)的羥基進行保護生成2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)；（3）化合物(Ⅴ)與草酸二乙酯反應，生成2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)；（4）化合物(Ⅵ)與雙氧水反應生成2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酸(Ⅶ)；（5）化合物(Ⅶ)經氫化反應得到4-(2-羥乙基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)。本專利技術所涉及到的反應可以用如下的反應式來表示：式中R表示苯基，苯基上可通過一個或多個下述基取代：鹵素、羥基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基；P表示乙基或氫。本專利技術所述從2-甲基-3-硝基苯乙酸(Ⅲ)制備2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)的反應需要使用還原劑，所用的還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鋅、氫化鋰鋁、硼烷。本專利技術所述從2-甲基-3-硝基苯乙酸(Ⅲ)制備2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)的反應需要使用添加劑，所用的添加劑選自三氟化硼乙醚絡合物、三氟化硼四氫呋喃絡合物、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、醋酸、三氟醋酸。本專利技術所述從2-甲基-3-硝基苯乙酸(Ⅲ)制備2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)的反應是在適當的溶劑下進行的，所用的溶劑選自乙醚、四氫呋喃、甲醇、乙醇。上述從2-甲基-3-硝基苯乙酸(Ⅲ)制備2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)的反應的操作過程大致如下：在反應瓶中將2-甲基-3-硝基苯乙酸(Ⅲ)、還原劑、添加劑以及溶劑混合后，在合適的溫度下反應1-24小時。用水和乙酸乙酯進行萃取分層，分離所得有機相經干燥后，減壓除去有機溶劑即得2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)，直接進行下一步反應。本專利技術所述從2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)制備2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)的反應需要使用取代的苯基甲基鹵代物，所用的取代的苯基甲基鹵代物選自苯基上通過一個或多個下述基取代：鹵素、羥基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基的，鹵素為氯、溴或碘的苯基甲基鹵代物。本專利技術所述從2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)制備2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)的反應是在適當的溶劑下進行的，所用的溶劑選自四氫呋喃、異丙醚、甲叔醚、丙酮、甲基丁酮、甲基異丁酮、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺。本專利技術所述從2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)制備2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)的反應是在堿作用下進行的，所用的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、丁基鋰、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶。上述從2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)制備2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)的反應的操作過程大致如下：在反應瓶中加入2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)、堿以及溶劑。隨后加入取代的苯基甲基鹵代物，并在合適的溫度下反應1-48小時。用水和乙酸乙酯進行萃取分層，分離所得有機相經干燥后，減壓除去有機溶劑即得2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)，直接進行下一步反應。本專利技術所述從2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)制備2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)的反應需要使用草酸二乙酯。本專利技術所述從2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)制備2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)的反應需要使用堿，所用的堿選自乙醇鈉、乙醇鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、丁基鋰、甲基溴化鎂、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀。本專利技術所述從2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)制備2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)的反應需要使用溶劑，所用的溶劑選自四氫呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺。本專利技術所述從2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)制備2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)的反應中，2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸化合物選自2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸乙酯、2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸中的一種或混合。上述從2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)制備2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)的反應的操作過程大致如下：在反應瓶中加入草酸二乙酯、堿以及溶劑。隨后加入2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)，并在合適的溫度下反應1-48小時。反應結束后，減壓除去溶劑后得2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)，直接進行下一本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種制備4?(2?羥乙基)?1,3?二氫?2H?吲哚?2?酮(Ⅰ)的新方法，其特征包括：（1）2?甲基?3?硝基苯乙酸(Ⅲ)經還原反應生成2?甲基?3?硝基苯乙醇(Ⅳ)，（2）對化合物(Ⅳ)的羥基進行保護生成2?甲基?3?(2?烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)，（3）化合物(Ⅴ)與草酸二乙酯反應生成2?硝基?6?(2?烷氧基乙基)?苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)，（4）化合物(Ⅵ)與雙氧水反應生成2?硝基?6?(2?烷氧基乙基)?苯乙酸(Ⅶ)，（5）化合物(Ⅶ)經氫化反應得到4?(2?羥乙基)?1,3?二氫?2H?吲哚?2?酮(Ⅰ)，式中R表示苯基，苯基上可通過一個或多個下述基取代：鹵素、羥基、硝基、C1?C6?烷基、C1?C6?烷氧基、C1?C6?烷胺基；P表示乙基或氫。FDA00002903585400011.jpg,FDA00002903585400012.jpg,FDA00002903585400013.jpg,FDA00002903585400014.jpg,FDA00002903585400015.jpg,FDA00002903585400021.jpg
【技術特征摘要】
1.一種制備4-(2-羥乙基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)的新方法，其特征包括：(1)2-甲基-3-硝基苯乙酸(Ⅲ)經還原反應生成2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)，(2)對化合物(Ⅳ)的羥基進行保護生成化合物(Ⅴ)，(3)化合物(Ⅴ)與草酸二乙酯反應生成2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)，(4)化合物(Ⅵ)與雙氧水反應生成2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酸(Ⅶ)，(5)化合物(Ⅶ)經氫化反應得到4-(2-羥乙基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)，式中R表示苯基，苯基上可通過一個或多個下述基取代：鹵素、羥基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基；P表示乙基或氫；所述制備化合物(Ⅴ)的反應是在適當的溶劑下進行的，所用的溶劑選自四氫呋喃、異丙醚、甲叔醚、丙酮、甲基丁酮、甲基異丁酮、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺；所述制備化合物(Ⅴ)的反應是在適當的堿作用下進行的，所用的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、丁...
【專利技術屬性】
技術研發人員：陳宇，陳歡生，袁利，
申請(專利權)人：上海奧博生物醫藥技術有限公司，
類型：發明
國別省市：
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