提供樣本輸入至結果輸出處理的單體生物芯片以及制造方法技術

一種生物芯片，用于集合在不需要操作人員干涉的情況下執行從樣本的插入到結果產生的復雜過程中的所有步驟。該生物芯片包括微流體處理組件（18、27、28、29）、流體子組件（1、2、3）、氣動子組件（14、15、16）、和分離與檢測子組件（32），它們在一系列腳本化處理步驟中通過電泳儀器子系統起作用。還提供了用于通過注模制造高特征密度的這些復雜的生物芯片的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
技術介紹
微流體領域可被寬泛地定義為涉及較小流體量(一般是小于一毫升)的操作。在臨床測定中使用微流體量的概念可代表日期回溯至1960年代晚期和1970年代早期的對于常規方法上的重大改進。盡管在這個領域的技術人員了解，小量分析可導致這樣的便攜式儀器，其要求較少的實驗室空間、改進的精度和準確度、增加的吞吐量、減少的成本、且與真自動化(true automation)兼容，但是在那個時期所研發的系統較為簡單且沒有實現微流體的期望優勢。一個早期系統是基于對1-10 μ I的樣本和70-110μ I的試劑的分析，樣本和試劑被轉移并被混合在較小的離心轉子中(Anderson, N.(1969).Computer interfaced fastanalyzers.Science 166:317-24;和 Burtis, C 等(1972).Development of a miniaturefast analyzer.Clinical Chemistry 18:753-61)。該轉子可能是第一次報導的微流量生物芯片。在1990, Manz進一步特征化了微流體領域的理論基礎，Manz創造了術語“微型全化學分析系統”或“ μ -TAS”，來定義他所認為的下一代微流體設備應是怎樣的。Manz提出這樣的設備應該能執行所有要求的樣本處理步驟。Manz所陳述的目的幫助建立了微流體的現代時期中的主要目標:來給出整體(換言之，全部)集成的分析系統，在不需要操作人員干涉的情況下，能執行從樣本的插入到結果的生成的一系列復雜的處理步驟。這展望了將一系列復雜的采樣操作和處理步驟集成，這已導致短語“芯片上的實驗室”的廣泛采用。在第一次早期努力之后繼續的是對于離心系統的工作，且導致了使用微流體致密盤驅動(compact disc drive)的夾層免疫測定的商用離心系統。然而,該系統并不是完全地集成的；且更準確地應該被稱為一個工作站，其中試劑被機械地傳遞至致密盤，并自致密盤傳遞出。進一步，基于將樣本通過捕集柱，免疫測定是非常簡單的。盡管該系統使用微流體量來減少試劑成本，但所帶來的是既沒有實現提供全集成系統的微流體的展望、也沒有實現集成一系列復雜的采樣操作和處理步驟的微流體的展望。類似地，其他工作人員通過軟雕(soft embossing)制造了聚甲基丙烯酸甲酯[PMMA]的自旋生物芯片，來從全血中分餾血漿。已經有自旋微流體生物芯片的應用，用于測量血漿樣本中感興趣的各種分析物。然而，這個設備是為簡單分析測試而研發的，例如建立血液樣本中感興趣的分析物的量。樣本并不經受一系列復雜的采樣操作和處理步驟，且即使在近二十年的研發后，仍具有與已經建立的常規測定相關的可靠性問題。一般而言，基于⑶的生物芯片具有一些主要的缺點和限制。首先，它們不能實現充分的處理復雜度。這些生物芯片受限于相對簡單的處理，諸如特定細胞分離(用作常規離心儀器的替代物)以及用于高吞吐量的免疫測定(用作常規測定的混合與培育的替代物)。其次，使用離心力作為流體運輸的驅動是受限的。例如，旋轉生物芯片的要求對于采樣處理的方法提出了深刻的限制，樣本必須被間接引入(要求人工干涉或附加儀器)或直接引入(如，血液收集管或拭子也要經受離心)。進一步，自旋生物芯片內的處理流是單向進行的，且該生物芯片的半徑限制了可用于發生樣本處理步驟的面積(限制處理復雜度的因素之—)o伴隨地，基于⑶的生物芯片的替代物已經被研究。多組人員已經研究了基于使用SBS (生物分子篩選學會，微型板標準研究委員會，ANSI/SBS1，丹伯里，CT，2004)標準的微量滴定板的微流體生物芯片。SBS研究了微滴定板的一系列標準，包括尺寸(127.76乘85.48mm, 10，920.9mm2)、高度、和底部外緣尺寸和井的位置(well positions)。這些標準被商業企業和學術團體所采用，而不論所使用的制造工藝。微流體微量滴定板已經被研發用于多種處理，包括DNA提純和蛋白質結晶。這些生物芯片要求引入之前的樣本預處理，僅執行DNA提純處理的兩個步驟，且并不執行該處理的DNA產物的任何分析。類似地，其他組人員已經使用了基于SBS標準的矩形微流體板用于這樣的任務:諸如納升(nanoliter)量試劑的混合、活細胞顯微過程中的介質交換、以及分配細胞和試齊U。又一些工作人員已經修改矩形生物芯片使其適于被用于機器人系統中用于高吞吐量地將試劑分配到井中。另一組研發了矩形生物芯片，用于通過井中井設備(well-1n-a-welldevice)中的生物信號放大進行蛋白質檢測。在生物芯片的研究過程中，基于使用SBS格式的微流體特征的數個“集成流體通路”已經被商業化了。例如，生物芯片使用可為48個SNP中的每一個來詢查48個樣本的陣列進行單核苷酸多樣性(SNP)。首先在微流體板外準備提純的DNA和反應混合物、將該板放在控制器上、預先準備好(prime)該板、在該板上加載并混合試劑達45分鐘以上、將該板放在PCR的熱循環儀上、并將該板轉移至熒光檢測儀器，來進行這個處理。這些生物芯片要求引入之前的樣本預處理，要求在芯片上樣本處理過程中的數個手動步驟，不結合試劑、且不執行該處理的DNA產品的任何分析。類似的商用方法使用井板微流體技術,將微米級流槽(flow cel I)設備結合到SBS標準的井板中。這個處理要求數個預處理步驟，包括手動地引入感興趣的蛋白質來涂覆微流體通道、灌注該通道、洗刷、手動準備感興趣的細胞樣本、將該細胞樣本添加至微流體通道、并將該板放在工作站用于進一步處理與分析。已經應用了類似的方法，通過將上皮細胞暴露給各種化合物，來研究傷口治療。這些生物芯片要求在引入之前的廣泛的樣本預處理。現有技術的微流體生物芯片中的大多是基于使用諸如硅或玻璃之類的材料來制造生物芯片。然而，硅和玻璃的生物芯片對于制造高容量的商業應用是極其昂貴的(對于單個生物芯片，成本高達數千美金)，且因此對于單次使用即棄是不實際的。另外，需要重復使用這些生物芯片的需要帶來逐次之間的污染(人員識別和醫療診斷的問題)、如果生物芯片為在儀器中重復使用而制備所帶來的與儀器復雜度相關的問題、以及如果生物芯片為在儀器外重復使用而制備所帶來的與后勤(logistics)相關的問題。為了實現微流體的未被實現的潛力，所需要的是這樣的微流體生物芯片和系統，它們能為一個或多個樣本執行一系列復雜的處理步驟，與之并行的是，其中不需要操作人員干涉的完全集成的、樣本輸入到結果輸出的系統的設置。然而，至今為止所研發的生物芯片僅執行了分析所需的步驟的子集，不能執行復雜的一系列處理步驟、且不能在單個設備上產生分析結果。進一步，這些生物芯片和系統使用了不宜于大規模生產的材料和方法。
技術實現思路
一般而言，在一個方面，此處描述的技術涉及生物芯片，其具有將從樣本插入到結果產生的復雜過程中的所有步驟集合、在不需要操作人員干涉的情況下執行這些所有步驟。在一實施例中，根據本專利技術技術的生物芯片包括微流體和宏流體特征，它們由一系列處理步驟中的儀器子系統所作用。在另一個方面，該技術涉及用于制造復雜生物芯片使其包括高特征密度的方法。在一個實施例中，該方法包括塑料材料的注模來形成該生物芯片。在另一個方面，該技術涉及生物芯片，該生物芯片一本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.03.09 US 61/339,7431.一種生物芯片，所述生物芯片一旦被插入具有氣動子系統、熱子系統、高壓子系統、和光學子系統以及處理控制器的電泳儀器中，就從至少一個樣本產生核酸測序或篩選圖譜(sizing profile),所述生物芯片包括: 與流體子組件和氣動子組件連接的宏流體處理子組件，所述宏流體處理子組件包括適于接收樣本的至少一個腔室； 所述流體子組件包括流體板、以及適于連接至所述熱子系統的至少一個流體運輸通道和擴增腔室； 所述氣動子組件適于連接至所述儀器的氣動子系統、以及連接至所述生物芯片子組件，所述氣動子組件包括氣動板以及一條或多條驅動線，用于根據來自所述處理控制器的指令氣動地驅動流體； 分離與檢測子組件，適于連接至所述儀器上的所述高壓和光學子組件以及處理控制器，所述分離與檢測子組件包括分離通道、且還包括檢測區，所述檢測區被放置為將來自每一個所述通道的信號發送至所述儀器上的所述光學子系統； 其中所述生物芯片是塑料的、靜止的、和單體的，且所述流體板和/或氣動板的覆蓋面積是約86mmxl28mm或更大。2.按權利要求1所述的生物芯片，其特征在于，所述流體和/或氣動板的覆蓋面積為約100x1 50mm 或更大。3.按權利要求2所述的生物芯片，其特征在于，所述流體和/或氣動板的覆蓋面積為約115x275mm 或更大。4.按權利要求3所述的生物芯片，其特征在于，所述流體和/或氣動板的覆蓋面積為約140x275或更大。5.按權利要求4所述的生物芯片，其特征在于，所述流體和/或氣動板的覆蓋面積為約165x295或更大。6.一種生物芯片，所述生物芯片一旦被插入具有氣動子系統、熱子系統、高壓子系統、和光學子系統以及處理控制器的電泳儀器中，就從至少一個樣本產生核酸測序或篩選圖譜(sizing profile),所述生物芯片包括: 與流體子組件和氣動子組件連接的宏流體處理子組件，所述宏流體處理子組件包括適于接收樣本的至少一個腔室； 所述流體子組件包括流體板、以及適于連接至熱子系統的至少一個流體運輸通道和擴增腔室； 所述氣動子組件適于連接至所述儀器的氣動子系統、以及連接至所述生物芯片子組件，所述氣動子組件包括氣動板、以及一條或多條驅動線，用于根據來自所述處理控制器的指令氣動地驅動流體； 分離與檢測子組件，適于連接至所述儀器上的所述高壓和光學子組件以及處理控制器，所述分離與檢測子組件包括分離通道、且還包括檢測區，所述檢測區被放置為將來自每一個所述通道的信號發送至所述儀器上的所述光學子系統； 其中所述生物芯片是塑料的、靜止、和單體的，且流體和/或氣動板的覆蓋面積小于10，920.0mm2且并不符合SBS標準。7.一種生物芯片，所述生物芯片一旦被插入具有氣動子系統、熱子系統、高壓子系統、和光學子系統以及處理控制器的電泳儀器中，就從至少一個樣本產生核酸測序或篩選圖譜(sizing profile),所述生物芯片包括: 與流體子組件和氣動子組件相連的宏流體處理組件，所述宏流體處理子組件包括位于其中或其上的至少一個宏流體特征，還包括能接收樣本的腔室； 所述流體子組件包括流體板、和位于其中或其上的至少一個特征，所述流體子組件還包括至少一個流體傳輸通道和適于連接至所述熱子系統的擴增腔室； 所述氣動子組件適于連接至所述儀器的氣動子系統、以及連接至所述生物芯片的子組件，所述氣動子組件包括氣動板和位于其中或其上的至少一個特征，所述氣動子組件還包括一條或多條驅動線，用于根據來自所述處理控制器的指令氣動地驅動流體； 分離與檢測子組件，適于連接至所述儀器上的所述高壓和光學子組件以及處理控制器，所述分離與檢測子組件包括位于其中或其上的至少一個特征，所述分離與檢測子組件還包括分離通道和檢測區，所述檢測區被放置為將來自每一個所述通道的信號發送至所述儀器上的所述光學子系統； 其中所述生物芯片是塑料的、靜止的、和單體的，且所述流體子組件、氣動子組件、和/或分離與檢測子組件中的所述一個或多個特征的物理狀態適于在25個或更多個步驟的腳本化處理中變化。8.按權利要求7所述的生物芯片，其特征在于，所述步驟的數量是50個或更多個。9.按權利要求8所述的生物芯片，其特征在于，所述步驟的數量是100個或更多個。10.按權利要求9所述的生物芯片，其特征在于，所述步驟的數量是200個或更多個。11.按權利要求7所述的生物芯片，其特征在于，所述25個或更多個的腳本化處理步驟導致兩個或更多個的結果處理步驟。12.一種單體的、靜止的生物芯片，所述生物芯片一旦被插入具有氣動子系統、熱子系統、高壓子系統、和光學子系統以及處理控制器的電泳儀器中，就從至少一個樣本產生核酸測序或篩選圖譜(sizing profile),所述生物芯片包括: 與流體子組件和氣動子組件連接的宏流體處理子組件，所述宏流體處理子組件包括適于接收樣本的至少一個腔室； 所述流體子組件包括流體板，所述流體板具有粘接(bond)在其上的頂部和底部圖案化熱塑板，從而在所述板的每一側上形成至少一個液體運輸通道和適于連接至所述熱子系統的擴增腔體； 所述氣動子組件適于連接至所述儀器的氣動子系統、以及連接至所述生物芯片的子組件，所述氣動子組件包括具有粘接在其上的頂部圖案化熱塑板的氣動板、以及一條或多條驅動線，用于根據來自所述處理控制器的指令氣動地驅動流體； 閥子組件，位于所述流體子組件和氣動子組件之間并連接至這兩個子組件； 分離與檢測子組件，適于連接至所述儀器上的所述高壓和光學子組件以及處理控制器，所述分離與檢測子組件包括至少一個分離通道、且還包括檢測區域，所述檢測區域被放置為將來自每一個所述通道的信號發送至所述儀器上的所述光學子系統。13.按權利要求12所述的生物芯片，其特征在于，所述分離與檢測子組件是塑料的。14.按權利要求12所述的生物芯片，其特征在于，所述宏流體子系統、氣動子系統、流體子系統、和分離與檢測子系統是塑料的。15.按權利要求12所述的生物芯片，其特征在于，所述閥子組件包括至少一個彈性材料閥。16.按權利要求12所述的生物芯片，其特征在于，所述閥子組件包括至少一個非彈性材料閥。17.按權利要求12所述的生物芯片，其特征在于，所述分離與檢測子組件被取向為使得在所述分離與檢測子組件內樣本的電泳在與通過所述流體板的大體樣本流的方向相反的方向中進行。18.按權利要求12所述的生物芯片，其特征在于，處理所述至少一個樣本所需的所有試劑被包含在所述生物芯片中。19.按權利要求12所述的生物芯片，其特征在于，所述流體板和/或氣動板的覆蓋面積為約86mmxl28mm或更大。20.按權利要求12所述的生物芯片，其特征在于，所述流體板和/或氣動板的覆蓋面積為約100mmx1 50mm或更大。21.按權利要求12所述的生物芯片，其特征在于，所述流體板和/或氣動板的覆蓋面積為約115mmx275mm或更大。22.按權利要求12所述的生物芯片，其特征在于，所述流體板和/或氣動板的覆蓋面積為約140mmx275mm或更大。23.按權利要求12所述的生物芯片，其特征在于，所述流體板和/或氣動板的覆蓋面積為約165mmx295mm或更大。24.按權利要求12所述的生物芯片，其特征在于，所述生物芯片的覆蓋面積小于約10，920.0mm2且并不符合SBS標準。25.一種用于處理生理樣本的系統,所述系統包括: 生物芯片和處理控制器，所述生物芯片一旦被插入具有氣動子系統、熱子系統、高壓子系統、和光學子系統以及所述處理控制器的電泳儀器中，就從至少一個樣本產生核酸測序或篩選圖譜(sizing profile),所述生物芯片包括: 與流體子組件和氣動子組件連接的宏流體處理子組件，所述宏流體處理子組件包括適于接收樣本的至少一個腔室； 所述流體子組件包括流體板，所述流體板具有粘接在其上的頂部和底部圖案化熱塑片，從而在所述板的每一側上形成至少一個液體運輸通道和適于連接至熱子系統的擴增腔體； 所述氣動子組件適于連接至所述儀器的氣動子系統、以及連接至所述生物芯片子組件，所述氣動子組件包括具有粘接在其上的頂部圖案化熱塑板的氣動板、以及一條或多條驅動線，用于根據來自所述處理控制器的指令氣動地驅動流體； 閥子組件，位于所述流體子組件和氣動子組件之間并連接至這兩個子組件； 分離與檢測子組件，適于連接至所述儀器上的所述高壓和光學子組件...

【專利技術屬性】
技術研發人員：R·F·塞爾登，E·譚，
申請(專利權)人：網絡百奧有限公司，
類型：
國別省市：