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    作為防腐劑用于農業、工業和其它用途的鉍-硫醇制造技術

    技術編號:8686600 閱讀:278 留言:0更新日期:2013-05-09 05:54
    本發明專利技術描述包括新型均勻微粒懸浮液的組合物和方法用于治療包含細菌生物膜的天然以及人造表面,其包括鉍-硫醇(BT)化合物和某些抗生素之間預料之外的協同性或增強作用,以提供包括抗菌制劑在內的制劑。本發明專利技術還描述了公開的BT化合物和BT化合物+抗生素組合的之前未預測的抗菌性質和抗生物膜性質,其包括某些這種組合物對治療某些革蘭氏陽性菌感染的優先功效和某些這種組合物對治療某些革蘭氏陰性菌感染的不同的優先功效。

    【技術實現步驟摘要】
    【國外來華專利技術】
    本公開專利技術的實施方案涉及用于治療微生物感染的組合物和方法。特別地,本實施方案涉及用于在農業、工業、制造業、臨床、個人保健和其它情況下(包括細菌生物膜和其它病狀的治療中)控制細菌感染的改善的治療。_5] 相關技術的描述促進應答以及抵抗微生物感染和/或促進復原或維持植物和動物(包括人)體組織的一系列協同的細胞和分子相互作用的組合通常可受各種外部因素的不利影響,例如機會性感染和醫院感染(例如,可增加感染風險的臨床方案);抗生素的局部或系統施用(其可影響細胞生長、轉移或其它功能以及也可選擇抗生素抗性微生物);和/或其它因素。 遺憾的是,系統或局部引入的抗生素通常對于治療許多慢性感染無效,并且通常不被使用,除非存在急性細菌感染。目前的方法包括施用或應用抗生素,但此類療法可能促進抗生素抗性菌菌株的出現和/或可能對于對抗細菌生物膜無效。因此,當檢測到耐藥菌(例如甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌((Staphylococcus aureus)或MRSA)時,使用抗菌劑可能變得特別重要。有許多廣泛使用的抗菌劑,但是產生的細菌群或亞群可能對這些試劑不應答,或者對任何其它目前可用的治療不應答。另外,許多抗菌劑在可有效抵抗所產生的細菌感染所需的濃度下對宿主細胞可能是毒性的,因此這些抗菌劑是不適合的。這一問題可能在嘗試從天然表面清除感染的情況下特別突出,所述天然表面包括市售表面特征物和/或諸如許多作物的農業重要植物,還包括內上皮表面,例如呼吸道(例如,氣道、鼻咽喉通道、氣管、肺、支氣管、細支氣管、肺泡等)或胃腸道(例如,口腔、食管、胃、腸、直腸、肛門等)或其它上皮表面。特別有問題的是由細菌生物膜(最近得以認識的細菌組織)構成感染,借此游離的單細胞(“浮游的”)細菌通過細胞間粘附聚集成有組織的多細胞群落(生物膜(biofilm)),所述多細胞群落具有顯著不同的行為模式、基因表達和對包括抗生素在內的環境物質的敏感性。生物膜可以采用未在浮游細菌中發現的生物防御機制,所述機制可以保護生物膜群落免受抗生素和宿主免疫應答。已形成的生物膜可以阻止組織愈合過程。在持續和潛在的有害感染下常見的微生物污染物包括金黃色葡萄球菌(其包括MRSA(甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌))、腸球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、鏈球菌和鮑氏不動桿菌。這些微生物有些表現出在非營養性臨床表面上存活數月的能力。已經顯示金黃色葡萄球菌在干燥玻璃上存活四周,并且在干血和棉纖維上存活3至6個月(Domenico等,1999Infect.1mmun.67:664-669)。已經顯示大腸桿菌和銅綠假單胞菌在干血和棉纖維上比金黃色葡萄球菌存活更長時間(如前所述)。微生物生物膜與對消毒劑和抗生素明顯增加的抗性有夫。當細菌和/或真菌附著于表面時形成生物膜形態。該附著觸發基因轉錄改變,導致非常有弾性且難以穿透的多糖基質的分泌,保護微生物。除了生物膜對抗生素非常顯著的抗性外,它們對哺乳動物免疫系統的抗性強。生物膜一旦形成則非常難以根除,所以預防生物膜形成是非常重要的臨床優先原則。最近研究已顯示,開放性傷ロ可以被生物膜快速污染。這些微生物生物膜被認為可延遲傷ロ愈合,并且很可能與嚴重傷ロ感染的產生相關。完整的功能性皮膚和其它上皮組織(例如,一般在微生物與其外部環境之間形成屏障的非血管上皮表面,例如皮膚中存在的那些以及呼吸道和胃腸道的襯膜、腺組織等中存在的那些)的維持對于人和其它動物的健康和存活是重要的。鉍硫醇-(BT)類抗菌劑許多具有抗微生物、特別是抗菌性質的天然產物(例如抗生素)和合成化學品是本領域已知的,并且已經至少部分地由化學結構和抗微生物作用來表征,所述抗微生物作用例如殺傷微生物的能力(“殺滅”作用,例如殺菌性質),阻止或損害微生物生長的能力(“抑制”作用,例如抑菌性質),或者干擾微生物功能,例如定植或感染部位、外泌多糖的細菌分泌和/或從浮游轉化為生物膜群體或生物膜形成的擴展的能力。例如,U.S.6,582,719討論了抗生素、消毒劑、抗菌劑等(包括鉍-硫醇或BT化合物),包括影響此類組合物的選擇和使用的因素,包括例如殺菌或抑菌性質、有效濃度和對宿主組織的毒性風險。鉍,V族金屬 不適當的性質,因此取而代之,可通常與絡合劑、載體和/或其它媒介物一起遞送來施用,最常見的實例是Pept0 Bismol ,其中鉍與堿式水楊酸鹽組合(鰲合)。之前的研究已經確定,某些含硫醇-(-SH,巰基)化合物例如こニ硫醇與鉍的組合提供示例性的鉍硫醇(BT)化合物,與目前可用的其它鉍制劑相比,改善了鉍的抗微生物功效。有許多可用于產生BT的硫醇化合物(公開于例如Domenico等,200IAntimicrob.Agent.Chemotherap.45 (5):1417-1421, Domenico 等,1997Antimicrob.Agent.Chemother.41 (8): 1697-1703,和 U.S.RE37, 793,U.S.6,248,371,U.S.6,086,921 和U.S.6,380, 248 ;還參見例如U.S.6,582,719),這些制劑中的幾種能夠抑制生物膜形成。已經證明BT化合物抗以下菌的活性:MRSA(甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌)、MRSE (甲氧西林抗性表皮葡萄球菌(methicillin resistant S.epidermidis))、結核絲桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)、藥物抗性銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)、腸產毒性大腸桿菌(enterotoxigenic E.coli)、腸出血性大腸桿菌(enterohemorrhagic E.col i)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、艱難梭狀芽胞桿菌(Clostridium difficile)、幽門螺桿菌(Heliobacter pylori)、嗜肺性軍團病桿菌(Legionella pneumophila)、幾腸球菌(Enterococcus faecalis)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、小腸結腸炎耶爾森菌(Yersinia enterocolitica)、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)和弗氏志賀菌(Shigella flexneri)(Domenico 等,1997Antimicrob.Agents Chemother.41:1697-1703)。還有抗巨細胞病毒、I 型單純性癥疹病毒(HSV-1)和HSV-2以及酵母和真菌例如白色念珠菌的證據。已經證明BT減少細菌致病性、抑制或殺傷廣譜抗生素抗性微生物(革蘭氏陽性和革蘭氏陰性)、預防生物膜形成、預防敗血性休克、治療敗血癥和增加對之前對之表現出抗性的抗生素的細菌敏感性的作用(參見例如,Domenico 等,2OOlAgents Chemother.45:1417-1421; Domenico等,2000Infect.Med.17:123-127 ; Domenico 等,2003Res.本文檔來自技高網...

    【技術保護點】

    【技術特征摘要】
    【國外來華專利技術】2010.08.12 US 61/373,188;2011.02.03 US PCT/US2011/1.種用于針對細菌、真菌或病毒病原體保護植物的方法,其包括: 使所述植物與有效量的鉍-硫醇(BT)組合物在足以滿足以下一種或多種的條件和時間下接觸: (i)預防所述植物被所述細菌、真菌或病毒病原體感染, (ii)抑制所述細菌、真菌或病毒病原體的基本上所有浮游細胞的細胞活力或細胞生長, (iii)抑制由所述細菌、真菌或病毒病原體的生物膜形成,和 (iv)抑制所述細菌、真菌或病毒病原體的基本上所有生物膜形式細胞的生物膜活力或生物膜生長, 其中所述BT組合物包含微粒的基本上單分散混懸物,所述微粒的基本上單分散混懸物包含BT化合物,所述微粒具有約0.4 ii m至約10 ii m的體積平均直徑。2.據權利要求1所述的方法,其中所述細菌病原體包含梨火疫病菌細胞。3.據權利要求1所述的方法,其中所述細菌病原體選自梨火疫病菌、野油菜黃單胞菌花葉萬年青致病變種、丁香假單胞菌、苛養木桿菌、葡萄木友菌、桃褐腐病菌、玉米細菌性枯委病囷、青枯雷爾氏囷以及馬鈴署環腐病囷。4.據權利要求1所述的方法,其中所述細菌病原體表現出抗生素抗性。5.據權利要求1所述的方法,其中所述細菌病原體表現出鏈霉素抗性。6.據權利要求1所述的方法,其中所述植物是食物作物。7.據權利要求6所述的方法,其中所述食物作物是果樹。8.據權利要求7所述的方法,其中所述果樹選自蘋果樹、梨樹、桃樹、油桃樹、李樹、杏樹。9.據權利要求6所述的方法,其中所述食物作物是芭蕉屬的香蕉樹。10.據權利要求6所述的方法,其中所述食物作物是選自塊莖類植物、豆科植物和禾本科谷類植物的植物。11.據權利要求10所述的方法,其中所述塊莖類植物選自馬鈴薯(土豆)和番薯(甘薯)。12.據權利要求1所述的方法,其中所述接觸步驟進行一次或多次。13.據權利要求12所述的方法,其中至少一個接觸步驟包括噴霧、浸潰、涂覆和涂抹所述植物中的一者。14.據權利要求12所述的方法,其中在所述植物的花開放、嫩芽或生長位置處進行至少一個接觸步驟。15.據權利要求12所述的方法,其中在所述植物上第一次花開放的24、48或72小時內進行至少一個接觸步驟。16.據權利要求1所述的方法,其中所述BT組合物包含選自以下的一種或多種BT化合物:BisBAL、BisEDT, Bis- 二巰基丙醇、Bis-DIT、Bis-2-巰基乙醇、Bis-DTE、Bis-Pyr,Bis-Ery> Bis-Tol、Bis-BDT、Bis-PDT、Bis-Pyr/Bal、Bis-Pyr/BDT、Bis-Pyr/EDT、Bis-Pyr/PDT, Bis-Pyr/Tol、Bis-Pyr/EryJi1-1-巰基 _2_ 丙醇和 Bis-EDT/2-羥基-1-丙硫醇。17.據權利要求1所述的方法,其中所述細菌病原體表現出抗生素抗性。18.據權利要求1-17中任一項所述的方法,其進一步包括與所述植物和所述BT組合物接觸步驟同時或依次且以任何順序,使所述植物與協同或增強性抗生素接觸。19.據權利要求18所述的方法,其中所述協同或增強性抗生素包括選自以下的抗生素:氨基糖苷類抗生素、碳青霉烯類抗生素、頭孢菌素類抗生素、氟喹諾酮類抗生素、青霉素酶抗性青霉素類抗生素和氨基青霉素類抗生素。20.據權利要求19所述的方法,其中所述協同或增強性抗生素是選自以下的氨基糖苷類抗生素:阿米卡星、阿貝卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、紅鏈霉素、鏈霉素、妥布霉素和阿泊拉霉素。21.種用于在其中或其上存在抗生素抗性菌植物病原體的植物中克服抗生素抗性的方法,其包括: (a)在足以滿足以下ー種或多種的條件和時間下使所述植物接觸有效量的BT組合物: (i)預防所述植物被所述抗生素抗性菌病原體感染, (ii)抑制抗生素抗性菌病原體的基本上所有浮游細胞的細胞活力或細胞生長, (iii)抑制由所述抗生素抗性菌病原體的生物膜形成,以及 (iv)抑制所述抗生素抗性菌病原體的基本上所有生物膜形式細胞的生物膜活力或生物膜生長, 其中所述BT組合物包含微粒的基本上單分散混懸物,所述微粒的基本上單分散混懸物包含BT化合物,所述微粒具有約0.5 ii m至約10 ii m的體積平均直徑;以及 (b)與所述植物與所述BT組合物接觸步驟同時或依次且以任何順序,使所述植物與協同或增強性抗生素接觸。22.據權利要求1-21中任一項所述的方法,其中所述鉍-硫醇組合物包含多個微粒,所述多個微粒包含鉍-硫醇(BT)化合物,基本上所有所述微粒具有約0.4 ii m至約5 ii m的體積平均直徑,并且通過包括以下步驟的過程產生: (a)在足以獲得基本上不含固體沉淀的溶液的條件和時間下混合:(i)包含鉍濃度至少50mM的鉍鹽并且不含親水性、極性或有機增溶劑的酸性水溶液,與(ii)足以獲得包含按體積計約25%こ醇的混合物的量的こ醇;和 (b)在足以形成包含含有所述BT化合物的微粒的沉淀的條件和時間下,向(a)的混合物中添加包含含硫醇的化合物的こ醇溶液以獲得反應溶液,其中所述含硫醇的化合物在所述反應溶液中以相對于鉍約1:3至約3:1的摩爾比存在。23.據權利要求22所述的方法,其中所述鉍鹽是Bi(NO3)3024.據權利要求22所述的方法,其中所述酸性水溶液包含按重量計至少5%、10%、15%、20%、22% 或 22.5% 鉍。25.據權利要求22所述的方法,其中所述酸性水溶液包含按重量計至少0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5% 或 5% 硝酸。26.據權利要求22所述的方法,其中所述含硫醇的化合物包含選自以下的ー種或多種試劑:1,2-こニ硫醇;2,3- ニ巰基丙醇;巰氧吡啶;ニ硫赤蘚糖醇;3,4- ニ巰基甲苯;2,3- 丁ニ硫醇;1,3-丙ニ硫醇;2_輕基丙硫醇;1-疏基-2-丙醇;ニ硫赤鮮糖醇;a -硫辛酸;ニ硫蘇糖醇;甲硫醇(CH3SH[m-硫醇]);こ硫醇(C2H5SH [e-硫醇]);ト丙硫醇(C3H7SH[n-P 硫醇]);2_ 丙硫醇(CH3CH (SH) CH3 [2(:3硫醇]);丁硫醇(C4H9SH ([n_ 丁基硫醇]);叔丁基硫醇(C(CH3)3SH[t-丁基硫醇]);戊硫醇(C5H11SH[戊基硫醇]);輔酶AAt辛酰胺;谷胱甘肽;半胱氨酸;胱氨酸;2_巰基乙醇;二硫蘇糖醇;二硫赤蘚糖醇;2_巰基吲哚;轉谷氨酰胺酶;(I 1-巰基十一烷基)六(乙二醇);(I 1-巰基十一烷基)四(乙二醇);(11-巰基十一烷基)四(乙二醇)官能化的金納米粒子;1,I’,4’,1〃-三聯苯基-4-硫醇;1,11-十一燒二硫醇;1,16-十六燒二硫醇;工業級1,2-乙二硫醇;1,3-丙二硫醇;I, 4-苯二甲硫醇;1,4...

    【專利技術屬性】
    技術研發人員:B·H·J·貝克
    申請(專利權)人:微生物公司
    類型:
    國別省市:

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