肼腈類組織蛋白酶K抑制劑及其在治療骨質疏松癥方面的應用，屬于組織蛋白酶（Cathepsins）抑制劑技術領域。該類抑制劑不具有P2-P3連接部位，但具有不同P3位結構。其結構如下式所示，其中P3是芳基，包括對位聯苯、對位苯-吡啶、對位苯-噻吩、對位三聯苯及其間位三聯苯。本發明專利技術設計、合成的非肽肼腈類抑制劑具有結構相對簡單、原料易得、合成方便、產率高的優點；母體結構的設計和合成極大地方便了后續終產物的合成。其對組織蛋白酶K的抑制效應在亞納摩爾水平上，對B和S的抑制效應在微摩爾水平上，且使同源性極高的組織蛋白酶K和L的抑制效應差別被拉大，從而增加了抑制劑作為治療骨質疏松癥藥物開發的可能性。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于組 織蛋白酶抑制劑
，具體涉及一類具有高選擇性、新型的肼腈類組織蛋白酶抑制劑。這類抑制劑具有非肽類的結構(P2-P3部位直接相連)，且對組織蛋白酶K的抑制有很強的專一性，從而在臨床上對于骨質疏松癥及相關疾病的治療具有潛在的應用前景。
技術介紹
人體內正常的骨代謝基于骨形成和骨吸收之間的動態平衡[1]，而骨質疏松即是骨代謝失衡——骨吸收大于骨形成的體現。此類病癥多見于中老年人，尤其是絕經期及絕經后的婦女群體中[2’3]。在骨吸收過程中，破骨細胞首先附著在骨骼表面，形成一個相對密封的骨吸收腔隙。破骨細胞在由H+-ATP酶酸化成的微酸性環境中分泌質子和蛋白水解酶，這些酶先溶解骨骼中的礦物質，繼而降解骨基質，最后導致骨空洞的形成。在溶骨過程中參與骨基質降解的酶主要有兩種一半胱氨酸蛋白酶和基質金屬蛋白酶(MMPs)，其中發揮主要作用的是半胱氨酸蛋白酶家族中的組織蛋白酶K(Cathepsin K)，其生理作用底物正是在有機骨基質中含量高達95%的I型膠原蛋白。組織蛋白酶K是破骨細胞中表達量最高、溶骨活性最強的一種半胱氨酸蛋白酶，也是骨吸收過程中的一個關鍵酶[4_6]。因此，通過利用組織蛋白酶K的高效抑制劑來調節骨代謝平衡，為治療骨質疏松癥提供了一種新思路。早期報道的Cathepsin K的抑制劑多是不可逆的的抑制劑，如:乙烯基砜、氮丙啶衍生物、環氧化物、鹵甲基酮、重氮甲基酮、酰氧甲基酮、以及其它通過邁克爾加成反應與組織蛋白酶K作用的一些受體[7’8]。由于這類抑制劑能與Cath印sin K中25位半胱氨酸上的巰基發生非可逆的反應，使其具有很大的毒副作用，從而不具備藥物開發的潛在性。而作為目前最有藥物研發潛能的、可逆類抑制劑——肼腈化合物，它們主要具有以下3個優點:第一:避免了非可逆抑制劑潛在的毒副作用;第二:與同類的可逆抑制劑如酮類/醛類相比，具備更好的穩定性；第三:P1位的肼腈結構使進攻基團的親電性更強，具有更好的抑制效應。因此，設計、合成肼腈類小分子抑制劑是我們開展研究工作的首選。在已報道的文獻中，將腈類抑制中α -碳替換為氮后所形成的肼腈類小分子抑制劑對組織蛋白酶K的抑制效應提高到了皮摩爾濃度(ρΜ)級。其進攻基團與組織蛋白酶的活性位點有極強的結合力，致使它們對組織蛋白酶的抑制效應大幅度提高；但是，抑制效應的大幅度提高最終導致了對不同種型組織蛋白酶選擇性大多都不太理想[9]。而且，在人體內，組織蛋白酶K對生理過程的作用十分重要而且極其復雜。為了避免廣譜性抑制造成臨床以外的其它副作用_12]，因此設計合成高選擇性的高效抑制劑迫在眉睫。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一系列新型的、非肽類(Ρ2與Ρ3部位直接相連)的組織蛋白酶K的抑制劑，它們結構簡單、易于合成。其對組織蛋白酶K的抑制效應在亞納摩爾水平上，對B和S的抑制效應在微摩爾水平上，且使同源性極高的組織蛋白酶K和L的抑制效應差別被拉大，從而增加了抑制劑作為治療骨質疏松癥藥物開發的可能性。我們通過改變進攻基團Pl以外的其它部位的結構，使抑制劑分子的大小、取向、親疏水性等與組織蛋白酶K的活性部位口袋結構更加匹配，從而提高其對不同類型組織蛋白酶的選擇性。新抑制劑的結構改進主要從以下幾個方面入手:第一:去掉了 P2-P3的連接部位，使其成為非肽類抑制劑;第二:改變了 P3位的結構、大小、親疏水性等，以便與組織蛋白酶K的S3 口袋更好地吻合，其母體結構的設計和合成極大地方便了后續終產物的合成。所合成的化合物對組織蛋白酶K的抑制具有很強的專一性，大幅度提高了對組織蛋白酶B、S的選擇性(>300倍和>550倍)，且對結構與組織蛋白酶K極其相近的組織蛋白酶L也表現出很好的選擇性(31 317倍)。本專利技術中所述的組織蛋白酶K的高選擇性抑制劑的結構通式如下:本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種肼腈類組織蛋白酶K抑制劑，其結構式如下所示：其中，R為FDA00002758920800011.jpg,FDA00002758920800012.jpg
【技術特征摘要】
1.一種肼腈類組織蛋白酶K抑制劑，其結構式如下所示:2.權利要...
【專利技術屬性】
技術研發人員：吳玉清，原曉喻，李洪偉，
申請(專利權)人：吉林大學，
類型：發明
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。