本發明專利技術涉及治療口腔粘膜疾病類藥物及其制備領域，具體的說是一種四環素治療口腔牙周疾病的口腔粘膜藥物緩釋制劑，該制劑由口腔粘膜接觸層和非粘合性封閉層組成，口腔粘膜接觸層的組分包括：重量比2～20∶80～98的抗生素藥物和輔料，非粘合性封閉層的組分為非粘合性低水溶性高分子聚合物；所述的非粘合性低水溶性高分子聚合物選自聚乙烯醇；所述的口腔粘膜藥物緩釋制劑，其組分包括：乙基羥乙基纖維素17.6克，羥甲基淀粉9.8克，草莓香精0.6克，四環素4.0克，其余為聚乙烯醇。該口腔粘膜藥物緩釋制劑具有施藥方便、釋藥時間長、釋藥速度均勻，靶向性強、與粘膜粘合力強等優點；且制備方法操作簡單，成本低，對環境友好，適用于工業化生產。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬治療口腔粘膜疾病類藥物及其制備領域，特別是涉及一種四環素治療口腔牙周疾病的口腔粘膜藥物緩釋制劑。
技術介紹
牙周炎等牙周疾病是比較常見的口腔疾病，即使在發達國家，成年人的發病率也可達到50%以上。在醫療條件較差的地區則更為嚴重，可高達90%以上。牙周病的病因有多種，其形成機理復雜。一般認為，牙周炎等牙周疾病是感染性疾病，是由牙菌斑里的特定形式的細菌所造成的。牙菌斑微生物及其產物長期作用于牙齦，引起機體免疫應答反應，首先導致牙齦的炎性反應?；佳例l炎時，炎癥局限于牙齦上皮和結締組織內，當炎癥擴延到深部牙周組織，引起牙槽骨吸收和牙周膜溶解、破壞等變化而發展為牙周炎?？谇恍l生不良、牙石、食物嵌塞、吸煙都是引起牙周疾病的促進因素。一般的觀念認為，牙周炎只是一種口腔疾病，最嚴重的后果是造成對牙齒的損害，致使牙齒松動脫落。事實上牙周炎造成的嚴重危害遠不局限于牙周和口腔。由于牙周炎會侵犯多個牙齒，這些牙齒的病毒會長驅直入感染到身體的某個或多個重要器官，導致患病，可引起腦中風、心血管疾病、引發細菌性心內膜炎、孕婦早產畸形兒、細菌性肺炎等多種疾病，還可能加重糖尿病病情。如此嚴重的后果，不得不令人高度警惕以防后患嚴重威脅人體健康。目前治療牙周炎的最普遍的方法是口服抗生素。通過這種方式，藥物到達牙周患病區域的有效量很小，一般在口腔攝入藥物總量的1%以下，藥效很低。過剩的藥物要通過人體代謝系統，不僅對器官造成損害，給藥方式不當，還會產生抗藥性，另外，體內的廣泛部位存在大量抗生素，還會無差別地 殺死體內固有的那些用于抵抗外來病菌的“好細菌”，降低人體的整體抵抗力。解決這一問題的最理想途徑無疑是采用小劑量藥物，有的放矢地進行靶向定點緩釋用藥，這種釋藥方式不僅能大幅度減少藥物的攝入總量，而且可以將藥物高濃度地集中并長時效地緩釋于牙周 病患區域，大幅度提高藥效和治療效果。 口腔粘膜的組織結構對很多水溶性和油溶性藥物具有很強的透過性。通過粘膜透藥施藥，與透皮藥物釋放的效果類似，藥物不通過第一循環代謝系統，也就是說與口服用藥不同，藥物無需通過強酸性的胃部環境，也不經過肝臟代謝，不僅避免了藥物在胃部的變性分解，還減少了藥物對肝臟等器官的損害。不言而喻，通過透粘膜施藥的方式治療牙周疾病就更是恰當不過了。對此，人們相繼研發了多種針對口腔局部施藥的方法。具有殺菌消毒作用的漱口液是一種簡單的方法，但該方式的有效時間很短，療效很弱。2004年7月28日公告的中國專利CN1159000C披露了一種能夠在15至90分鐘內完全蝕解的含片錠劑，該錠劑含有洗必太、潔而滅等抗生素藥物用以治療口腔疾病。這種施藥方式雖然在一定程度上延長了釋藥時間，但仍然存在幾項明顯的缺陷。首先是釋藥時間仍然過短，錠劑中藥物成分只有很有限的部分能夠通過唾液與粘膜的接觸，透入至粘膜下層，而大部分藥物則隨著唾液的吞咽進入胃部，基本喪失了對于口腔病患的治療效果。第二，單純通過增大藥量則會導致令人無法接受的抗生素類藥物的強烈苦澀味道。這種劑型的本質性問題是不能將藥物有效地通過粘膜直接透藥釋入病患區域，因此藥效低，療效不顯著。另外，這種小劑量、短時間的抗生素用藥方式還會使得病菌產生抗藥性，不僅不能殺除病菌，還會增大治療的難度，是很具疑問的用藥方式。很顯然，對于任何病患的最為理想的用藥方式，是在病患區域長時間地保持藥物的高濃度環境，而藥物的整體用量很小，并且不會對非病患區域產生副作用。具有定點靶向的“透粘膜長效緩釋”的施藥方式是多年來人們關注的焦點。針對這一目標，人們多年做了大量研究也發表了很多具有代表性的文章和專利。1997年11月2日公開的美國專利US4059686描述了一種基于聚丙烯酸酯類粘合劑制成的口腔粘膜粘附片，該粘附片雖然對粘膜表面具有一定得粘附性，但為了達到足夠得粘性和2至2.5小時的藥物釋放能力，粘附片的重量要高達330mg，其直徑為10.5毫米，厚度也高達3.5毫米，施用后口腔異物感很強，不易于實際施用。不僅如此，以單一聚丙烯酸和聚丙稀酸酯類高分子敷料制成的粘附片造成貼附區域的酸度增加，對粘膜產生不良刺激反應。另夕卜，該專利也沒有申明通過這種貼附片與抗生素類藥物結合，治療口腔疾病的內容。1988年8月23日公開的美國專利US4765983披露了一種由粘合層和釋藥層構成的雙層薄膜結構。粘合層產生即時粘性和長效粘合力，釋藥層則采用水溶性低，蝕解速度慢，釋藥時間長的配方成分，從而在降低了貼膜的厚度的同時，解決了粘付性與釋藥時間的矛盾。但該專利的藥物是混合于貼膜外層的釋藥層，藥物首先釋放于口腔內，再通過唾液傳播至口腔整體，實際進入牙周內部的藥量很有限，顯然不是一種理想的治療粘膜和牙周疾病的釋藥方式。為了同時達到定點、透粘膜釋藥、和長效緩釋的綜合目的，至目前為止開發的一系列商業化產品，還是需要將含有藥物的粘膜粘合劑載體通過特殊器具，固定于牙齦與牙齒的縫隙中。商品名稱為“Periochip”的美國產品(美國專利US6290933)為了一種將混合有洗必太(Chlorhexidine)的膠質配方劑型，施用時要使用特殊器具將膠質注置于牙牙齦根部。商品名稱為“Arestin”的美國產品(美國專利US6374274)是將米諾環素(Minocyline)混合于由粘膜粘合劑材料制成的微粒中，并將這種微粒注置于牙齦縫隙。美國CoolaGenex公司開發的Atridox產品采用緩釋凝膠，將抗生素強力霉素Doxycycline與水凝膠混合后注射于牙齦縫隙用以治療牙周疾 病。另外一種類似的商品名稱為“Actisite”的產品，它使用含有四環素(Tetracycline)的纖維植入牙齦病灶區，病情消除后需將纖維取出。這些方法都達到了定點長效和緩釋的效果，并顯示了對牙周疾病治療的優異療效。但這些過程的完成一般必須在口腔診所，由牙科專業人員完成。患者需要多次訪問醫院和診所，頗為不便。顯然，最為理想的劑型應該是體積小、粘附力強、并且緩釋時間長的牙周粘附片。這種方便的施藥方式使得患者可以選擇自行用藥，避免了反復造訪醫院的不便，這對于醫療條件相對落后的地區則更具有明顯的意義。然而，口腔內唾液的分泌和流動，言、食、飲等多種口腔動作都對藥物在病患區域的長期保留和長效釋放造成困難。國際上數家醫院和研究機構也報道過采用粘膜粘合劑作為載體，在口腔內釋放四環素等抗生素的案例。這些實例未能得到實際應用的主要原因在于貼片的脫落。解決這一問題的關鍵在于粘膜粘合劑類型的選擇和平衡的敷料配方。概括來說，能夠通過輕微壓力而粘附在具有高度水性化生物組織表面(一般稱為粘膜表面)的粘合劑都可作為壓敏性粘膜粘合劑。這類物質一般為水溶性高分子，包括多種天然和合成高分子材料。因此，粘膜粘合劑又稱為水溶性壓敏粘合劑。至今為止，已有很多水溶性粘合劑被用作粘膜粘合劑，并用其作為可控藥物緩放的載體。美國專利US4713243描述了一種通過擠出成型制備的水溶性高分子膜，該膜的主要成分是40-95%的羥丙基纖維素和5-60%的聚氧乙烯，其中也可以另外添加0-10%的非水溶性聚合物作為注塑增塑齊U。美國專利US4948580介紹了將一種P(VME/MA)共聚物與凝膠混合分散于軟膏中。另夕卜，美國專利US4529748公開一種用于固定假牙的粘合劑本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種四環素治療口腔牙周疾病的口腔粘膜藥物緩釋制劑，其特征在于：該制劑由厚度0.5～2mm的口腔粘膜接觸層和厚度10～50μm的非粘合性封閉層組成，口腔粘膜接觸層的組分包括：重量比2～20∶80～98的抗生素藥物和輔料，非粘合性封閉層的組分為非粘合性低水溶性高分子聚合物；所述的非粘合性低水溶性高分子聚合物選自聚乙烯醇；所述的口腔粘膜藥物緩釋制劑，其組分包括：乙基羥乙基纖維素_17.6克，羥甲基淀粉9.8克，草莓香精0.6克，四環素4.0克，其余為聚乙烯醇。
【技術特征摘要】
1.一種四環素治療口腔牙周疾病的口腔粘膜藥物緩釋制劑，其特征在于:該制劑由厚度0.5 2mm的口腔粘膜接觸層和厚度10 50 y m的非粘合性封閉層組成，口腔粘膜接觸層的組分包括:重量比2 20: 80 98的抗生素藥物和輔料，非粘合...
【專利技術屬性】
技術研發人員：蔣健慶，
申請(專利權)人：上海微丸醫藥開發有限公司，
類型：發明
國別省市：
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