作為S1P調(diào)節(jié)劑的雙芳基(硫代)嗎啉衍生物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及式(I)的雙芳基(硫代)嗎啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中R1為選自下列的芳基取代基：苯基，吡啶基，嘧啶基，聯(lián)苯基和萘基，各自任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、任選地被一個或多個氟原子取代的(1-6C)烷基、任選地一個或多個被氟原子取代的(1-4C)烷氧基、氨基、二(1-4C)烷基氨基、-SO2-(1-4C)烷基、-CO-(1-4C)烷基、-CO-O-(1-4C)烷基和-NH-CO-(1-4C)烷基的取代基取代，或者被苯氧基、芐基、芐氧基、苯乙基或嗎啉基取代，各自任選地被(1-4C)烷基取代，和(8-10C)二環(huán)基團、二環(huán)雜環(huán)，各自任選地被任選地被一個或多個氟原子或氧取代的(1-4C)烷基取代；A選自-CO-、-NH-、-O-、-S-、-SO-或-SO2-；環(huán)結(jié)構(gòu)B任選地含一個氮原子；R2為H，任選地被一個或多個氟原子取代的(1-4C)烷基，任選地被一個或多個氟原子取代的(1-4C)烷氧基，或鹵素；且R3為(1-4C)亞烷基-R6，其中亞烷基可被(CH2)2取代形成環(huán)丙基或被一個或多個鹵原子取代，或者R3為(3-6C)亞環(huán)烷基-R5或-CO-CH2-R6，其中R6為-OH、-PO3H2、-OPO3H2、-COOH、-COO(1-4C)烷基或四唑-5-基；R4為H或(1-4C)烷基；R5為一個或多個獨立地選自H、(1-4C)烷基或氧的取代基；W為-O-、-S-、-SO-或-SO2-；條件是式(I)衍生物不是2-[4-(4-氯苯氧基)-2-氯-苯基]-4-嗎啉乙醇。本發(fā)明專利技術(shù)的化合物對S1P受體有親和性并可用于治療、緩解或預防的S1P受體介導的疾病和病癥。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及對SlP受體具有親合性的新型雙芳基(硫代)嗎啉衍生物、含所述化合物的藥物組合物、以及所述化合物用于制備治療、緩解或預防其中涉及任何SlP受體或其中涉及通過任何SlP受體調(diào)節(jié)內(nèi)源性SlP信號系統(tǒng)的疾病和病癥的藥物的用途。
技術(shù)介紹
1-磷酸-鞘氨醇(SlP)為介導多種細胞反應(yīng)，如增殖、細胞骨架組織和遷移、粘連-和緊密連接裝配、以及形態(tài)發(fā)生的生物活性鞘脂類。SlP可與位于質(zhì)膜的G蛋白-偶合的受體的內(nèi)皮細胞分化基因族(EDG受體)的成員結(jié)合。迄今為止，該族的5個成員已經(jīng)被鑒定為不同細胞類型中的 SlP 受體，SlPl (EDG-1)、S1P2 (EDG-5)、S1P3 (EDG-3)、S1P4(EDG-6)和S1P5 (EDG-8)。在許多細胞類型中SlP可產(chǎn)生細胞骨架再排列以調(diào)節(jié)免疫細胞運輸、血管內(nèi)平衡以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和外周器官系統(tǒng)中的細胞通訊。眾所周知SlP由血管內(nèi)皮分泌并以200-900納摩爾的濃度存在于血液中，且被白蛋白及其它血漿蛋白結(jié)合。這既提供了細胞外液中的穩(wěn)定儲庫又能使之有效釋放到高親合性細胞表面受體。SlP以低納摩爾親合性與5個受體S1P1-5結(jié)合。此外，血小板還含有SlP并可在局部釋放引起例如血管收縮。該受體亞型SlPl、S1P2和S1P3被廣泛表達并代表心血管系統(tǒng)中的顯性受體。另外，SlPl還是淋巴細胞上的受體。S1P4受體幾乎只在造血系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)內(nèi)。S1P5主要(盡管不只是)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達。S1P5的表達似乎局限于小鼠中的少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞、腦的髓鞘生成細胞(myelinating cells),但在大鼠和人中發(fā)現(xiàn)在星形細胞和內(nèi)皮細胞水平上而非在少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞上的表達。SlP受體調(diào)節(jié)劑是作為在一種或多種SlP受體上的(拮抗)激動劑發(fā)信號的化合物。本專利技術(shù)涉及S1P5受體的調(diào)節(jié)劑，特別是激動劑，鑒于不需要的心血管和/或免疫調(diào)節(jié)作用，優(yōu)選涉及選擇性優(yōu)先于SlPl和/或S1P3受體的激動劑。現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)S1P5激動劑可用于治療認知障礙，特別是年齡相關(guān)性認知衰退。雖然研究開發(fā)可用于治療年齡相關(guān)性認知衰退和癡呆的治療劑正在進行，但是還沒有產(chǎn)生許多成功的候選藥物。因此，需要具有所希望的性能的新治療劑。
技術(shù)實現(xiàn)思路
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(I)的雙芳基(硫代)嗎啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物，本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2010.07.09 EP 10169108.7;2011.03.15 EP 11158269.8;1.式(I)的雙芳基(硫代)嗎啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物，2.權(quán)利要求1的化合物，具有結(jié)構(gòu)(II)3.權(quán)利要求1 或 2 的化合物，其中 R3 選自-(CH2) 2-0H,-CH2-COOH,-(CH2) 2-C00H、_ (CH2)3-COOH、-CH2-CHCH3-C00H、-CH2-C (CH3) 2-cooh、-chch3-ch2-cooh、-CH2-CF2-COOH' -CO-CH2-COOH' -(CH2) 2-P03H2、- (CH2) S-PO3H2、- (CH2) 2_0P03H2、- (CH2) 3_0P03H2、-CH2-四唑-5-基、-(CH2) 2-四唑-5-基和-(CH2) 3-四唑-5-基；且R4為H。4.權(quán)利要求2的化合物，其中R3為-(CH2)2-C00H。5.權(quán)利要求1-4任一項的化合物，其中W為-O-或-S-且R2為H或鹵素。6.權(quán)利要求1-5任一項的化合物，其中環(huán)結(jié)構(gòu)B為亞苯基。7.權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中R5為H。8.權(quán)利要求1至7任一項的化合物，其中Rl選自吡啶基，嘧啶基，聯(lián)苯基，萘基，任選地被氧取代的二氫苯并呋喃基，苯并二穩(wěn)烷基，喹啉基，異喹啉基和苯基，任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、(1-6C)烷基、二(1-4C)烷基氨基、-SO2-(1-4C)燒基、-CO-(1-4C)燒基、-C0-0-(1-4C)燒基、-NH-CO-(1-4C)燒基、二氣甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代，或被苯氧基、芐基、芐氧基、苯乙基或嗎啉基取代。9.權(quán)利要求1-8任一項的化合物，其中A選自-CO-、-NH-和-O-。10.權(quán)利要求1的化合物，選自 3- {2- [4- (2，6- 二氯苯基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3- {2- [4- (2，6- 二甲基-苯基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(2，6-二甲基- 苯甲酰)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰)_苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(2-甲基-苯甲酰)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(2, 6- 二氯-苯甲酰)-苯基]-嗎啉-4-基}_丙酸， 3- {2- (4-鄰-甲苯氧基-苯基)-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}_丙酸， 3-{2-[4-(2, 6- 二甲基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}_丙酸， 3- {2-[4- (2，6- 二氯-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3- {2-[3-氯-4- (2，6- 二氯-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3- {2-[4- (2，6- 二氯-苯氧基)-2-氟-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3- {2- [4- (2，6- 二氯-苯氧基)-2-三氟甲基-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3- {2- [4- (2，6- 二氯-苯氧基)-苯基]-5，5- 二甲基-嗎啉_4_基}-丙酸， 3- {6- [4- (2，6- 二氯-苯氧基)-苯基]-2，2- 二甲基-嗎啉_4_基}-丙酸， 3-[2-(4-苯磺酰-苯基)_嗎啉-4-基]-丙酸， 3-{2-[4-(甲苯-2-磺酰)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3- {2-[4- (2-氯-苯磺酰)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3- {2-[4- (2，6- 二氯-苯磺酰)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[3-(2, 6- 二甲基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}_丙酸， 3-[2- (4-苯氧基-苯基)-嗎啉-4-基]-丙酸， 3- {2- [4- (3-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3- {2-[4- (3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3- {2- [4- (4-嗎啉-4-基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(2, 5-雙-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}_丙酸， 3- {2-[4- (2，4，6-三氟-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3- {2-[4-(喹啉-3-基氧)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3- {2-[4- (2，3- 二氟-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3- {2- [4- (3- 二氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸， 3-{2-[4-(3- 二甲氨基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}_丙酸， 3- {2-[4-(1-氧-茚滿-5-基氧)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸，3- {2-[4-(異喹啉-5-基氧)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸，3-{2-[4-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸，3-{2-[4-(4- 丁基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}_丙酸，3- {2-[4- (4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸，3- {2-[4-(嘧啶-2-基氧)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸鹽酸鹽，3-{2-[4-(萘-1-基氧)-苯基]-嗎啉-4-基}_丙酸，3- {2-[4- (2-氟-6-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸，3- {2- [4- (4- 二氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸，3- {2-[4-(吡啶-2-基氧)-苯基]-嗎啉-4-基}-丙酸，3- {2-[4-(異喹啉-4-基氧)-...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：W·I·伊維瑪巴克，R·布隆格，
申請(專利權(quán))人：艾伯維私營有限責任公司，
類型：
國別省市：