4-[4-(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種苯基哌嗪雜環類藥用化合物，對多巴胺D3受體呈現高親和力，因此可用于對可卡因等藥物成癮和產生依賴性及與其相關的中樞神經系統紊亂的治療，它是一種由式（1）表示的4-[4-（取代苯基）哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物：其合成方法是由取代苯胺與二-（β-氯乙基）胺鹽酸鹽在溶劑中，以無機堿為縛酸劑，反應得到相應取代苯基哌嗪鹽酸鹽1；1與N-（δ-溴代丁基）鄰苯二甲酰亞胺在乙腈中，以K2CO3為縛酸劑、KI催化下反應得到反應中間體2；中間體2經肼解后得到中間體3；3與5以三乙胺為縛酸劑及催化劑，縮合得到目標產物I。其中，中間體5由三光氣與取代芳香酚在二氯甲烷中發生部分縮合反應得到。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一類藥用化合物及其制備方法，具體是一類苯基哌嗪雜環類化合物，該類藥用化合物對多巴胺D3受體呈現高親和力，可用于對可卡因等藥物成癮和產生依賴性及與其相關的中樞神經系統紊亂的治療。
技術介紹
文獻(Sciencel997，278:58-63、Eur J Neurosci2002,15(12):2016-2026,TrendsPharmacol Scil994，15:374-379)等的研究成果表明，D3受體與中腦邊緣多巴胺通路有著密切的相關性，中腦邊緣系統中的伏核殼區多巴胺釋放增加是成癮藥物產生欣快和獎賞效應的關鍵位點。文獻(CritRev Neurobioll998，12:37_67、Brain Res Brain Res Rev2000, 31:277-287,Naturel999,400:371-375,Eur Psychiatry2000,15:140-146)等研究成果認為多巴胺D3受體部分激動劑對可卡因等藥物成癮有較好的治療效果。文獻(Natruel990，347:146-151)中，Sokoloff P.等人合成出了具有 4_ 苯基哌嗪基結構化合物。如9H-芴-3-甲酰胺衍生物NGB2904、萘-2-甲酰胺衍生物BP897等。

【技術保護點】
一種由式（1）表示的4?[4?（取代苯基）哌嗪基?1]?丁胺甲酸取代芳香酯衍生物：式中R1為H或處于苯環任意取代位置及任意取代數的鹵素、烷基、烷氧基、硝基；R2為芳基或取代芳基。FDA00002781365900011.jpg

【技術特征摘要】
1.一種由式(I)表示的4-[4-(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物:2.根據權利要求1所述的4-[4_(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物，其特征在于式(I)中的 R1 為 o-Cl、m-Cl、p-Cl,2, 3-d1-Cl、3，4-d1-Cl、p_F、p_CH3、2，3-d1-Me、O-OCH3 或 p_0CH3。3.根據權利要求1所述的4-[4-(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物，其特征在于式(I)中的 R2 為4.一種制備如權利要求1或2或3所述的4-[4_ (取代苯基)哌嗪基-1]- 丁胺甲酸芳香酯衍生物，其特征在于包括以下步驟: 步驟一:取代苯胺與二 - ( P -氯乙基)胺鹽酸鹽在有機溶劑中，以無機堿為縛酸劑，反應得到中間體1，即相應取代苯基哌嗪鹽酸鹽； 步驟二:取代苯基哌嗪鹽酸鹽I與N- ( S -溴代丁基)鄰苯二甲酰亞胺在乙腈中，以K2CO3為縛酸劑、KI催化下反應得到反應中間體2，即N-{4-[4-(取代苯基)哌嗪基_1]_ 丁基}苯并鄰二甲酰亞胺； 步驟三:中間體2經肼解后得到中間體3，即1- ( S -氨基丁基)-4-(取代苯基)哌嗪； 步驟四:中間體3與中間體5以三乙胺為縛酸劑及催化劑，縮合得到目標產物4-[4-(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物I ;其中，中間體5為三氯甲氧基甲酸取代芳香酯，其由三光氣與取代芳香酚在二氯甲烷中以一定摩爾比發生縮合反應得到。5.如權利要求4所述的方法，其特征在于所述步驟一具體為: 在氮氣保護下，取代苯胺與二 - ( β -氯乙基)胺鹽酸鹽，以正丁醇、叔丁醇、氯苯、DMF、DMA或乙二醇為溶劑，于一定溫度下攪拌反應，反應24-48小時，用TLC檢測反應進度；反應完成后，冷卻至室溫，以甲醇將反應混合物全部溶解，通入氯化氫氣體使反應液呈酸性，隨后加入過量乙醚析出沉淀，抽濾，以乙醚洗滌，得相應的取代苯基哌嗪鹽酸鹽粗品，用有機溶劑甲醇、無水乙醇、異丙醇或95%乙醇重結晶，得到純品。6.如權利要求4所述的方法，其特征在于所述步驟二具體為: N- ( 8-溴代丁基)鄰苯二甲酰亞胺與取代苯基哌嗪鹽酸鹽的反應是:以丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺DMF、N，N- 二...

【專利技術屬性】
技術研發人員：周文華，李銘東，徐澤民，余衛國，
申請(專利權)人：寧波市微循環與莨菪類藥研究所，寧波海曙優聯生化研發有限公司，
類型：發明
國別省市：