【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物化學領域，具體涉及。
技術介紹
普瑞 巴林(Pregabalin, I)，化學名稱為(S) _3_氨甲基_5_甲基己酸，是由Pfizer公司開發的新型Y-氨基丁酸(GABA)受體拮抗劑。2004年7月首次經歐盟批準用于治療成年患者的部分癲癇發作，商品名為Lyrica。2005年6月經美國食品與藥品管理局(FDA)批準在美國上市，2006年3月增加適應癥，治療廣泛性焦慮障礙和社交性焦慮障礙，2009年又獲準治療脊髓損傷、外傷、多發性硬化癥、糖尿病性神經疼痛和帶狀皰疹神經疼痛，使其臨床應用得到進一步擴展。外消旋的異丁基-GABA的抗驚厥作用主要歸因于(S)-對映異構體的普瑞巴林(Bioorg.Med.Chem.Lett., 1994，4，823-826)。因此，普瑞巴林的商業應用要求有效的的方法來制備具有高對映異構體過量的(S) -GABA。典型的方法是合成外消旋混合物，然后對其拆分為R-和S-對映體。現有技術中已知不同的方法，如:“丙二酸鹽”合成(us 5840956)或“霍夫曼重排”合成(US 5616793)。采用拆分消旋體的的傳統方法來獲得(S)-普瑞巴林，這需要手性試劑制備鹽，以分離和純化得到目標物(S)-普瑞巴林，雖然拆分試劑可以回收循環使用，但是這需要額外的處理成本，而且產生了副產物(R)-普瑞巴林。因此，該方法的普瑞巴林的產率最高為50%。US 6359169，US 6028214 等采用手性輔助劑(4R, 5R)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮，通過立體選擇性的方法合成(S)-普瑞巴林。但是這些方法難于大規模生產，因為使...
【技術保護點】
一種普瑞巴林的制備方法，其特征在于具體步驟為：(1)在有機胺的催化下，3?異丁基戊二酸酐與甲醇在有機溶劑中進行不對稱開環反應，制得(R)?3?(2?(芐基巰基)?2?氧乙基)?5?甲基己酸；(2)在堿催化下，(R)?3?(2?(芐基巰基)?2?氧乙基)?5?甲基己酸與疊氮試劑在有機溶劑中發生Curtius重排反應,然后經一鍋法與醇通過有機溶劑發生加成反，應制得(S)?S?苯基?3?((芐氧羰基氨基)甲基)?5?甲基己酸硫酯；(3)在堿催化下，(S)?S?苯基?3?((芐氧羰基氨基)甲基)?5?甲基己酸硫酯在有機溶劑和雙氧水混合溶液中，經水解制得(S)?S?苯基?3?((芐氧羰基氨基)甲基)?5?甲基己酸；(4)在鈀碳催化劑催化下，(S)?S?苯基?3?((芐氧羰基氨基)甲基)?5?甲基己酸在有機溶劑中進行氫化反應，制得普瑞巴林。
【技術特征摘要】
1.一種普瑞巴林的制備方法，其特征在于具體步驟為: (1)在有機胺的催化下，3-異丁基戊二酸酐與甲醇在有機溶劑中進行不對稱開環反應，制得(R) _3_(2-(節基疏基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸； (2)在堿催化下，(R)-3-(2-(芐基巰基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸與疊氮試劑在有機溶劑中發生Curtius重排反應，然后經一鍋法與醇通過有機溶劑發生加成反，應制得(S)-S-苯基3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯； (3)在堿催化下，(S)-S-苯基3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯在有機溶劑和雙氧水混合溶液中，經水解制得(S)-S-苯基3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸； (4)在鈀碳催化劑催化下，(S)-S-苯基3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸在有機溶劑中進行氫化反應，制得普瑞巴林。2.如權利要求1所述的普瑞巴林的制備方法，其特征在于步驟(I)中，所述有機胺為右胺衍生物A、B、C或D中的一種；所述右胺衍生物A、B、C、D結構如下:3.如權利要求2所述的普瑞巴林的制備方法，其特征在于步驟(I)中，所述有機胺與3-異丁基戊二酸酐的摩爾比為0.1:1.(Tl.0:1.0。4.如權利要求1所述的普瑞巴林的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所述疊氮試劑為疊氮磷酸二苯酯、疊氮磷酸二甲...
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