一種普瑞巴林的合成方法技術

本發明專利技術公開了一種普瑞巴林的合成方法，該合成方法以異戊醛和氰乙酸烷基酯為起始原料，依次經過縮合反應、邁克爾加成反應、水解反應和環酰胺化反應等步驟獲得3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，然后再經過拆分和霍夫曼消去得到普瑞巴林。該合成方法的最大改進在于水解反應和環酰胺化反應在近臨界水條件下進行，既避免了催化劑的加入，同時又提高了反應的收率，并且可以將流動反應器應用于該反應，從而獲得更好的反應效果。

【技術實現步驟摘要】
【專利摘要】本專利技術公開了，該合成方法以異戊醛和氰乙酸烷基酯為起始原料，依次經過縮合反應、邁克爾加成反應、水解反應和環酰胺化反應等步驟獲得3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，然后再經過拆分和霍夫曼消去得到普瑞巴林。該合成方法的最大改進在于水解反應和環酰胺化反應在近臨界水條件下進行，既避免了催化劑的加入，同時又提高了反應的收率，并且可以將流動反應器應用于該反應，從而獲得更好的反應效果。【專利說明】
本專利技術屬于藥物中間體合成領域，具體涉及一種普瑞巴林及其中間體的合成方 法。
技術介紹
普瑞巴林的化學名為（S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，其結構如式（I )所示， 是上個世紀九十年代初期發現的一種用于治療癲癇、神經性疼痛、焦慮和社交恐懼癥的 GABA( Y-氨基丁酸）類似物型藥物。較新的研究表明其對某些慢性疼痛的具有較好的療 效，同時也被發現可以作為抗痙攣劑使用。 【權利要求】1. ，其特征在于，包括如下步驟： (1) 異戊醛和氰乙酸烷基酯在O?30°c發生縮合反應，生成2-氰基-4-甲基-戊-2-烯 酸烷基酯，然后所述2-氰基-4-甲基-戊-2-烯酸烷基酯與丙二酸二烷基酯原位進行邁克 爾加成反應得到2-氰基-4-烷氧羰基-3-異丁基戊二酸二烷基酯，然后在相同的反應條件 下進一步轉化成3-羧甲基-2-烷氧羰基-5-甲基己酰胺；其中，所述的氰乙酸烷基酯的結 構如式（II )所示：式（II )或（III)中，RJP 1?2獨立地選自烷基； (2) 步驟（1)得到的3-羧甲基-2-烷氧羰基-5-甲基己酰胺在近臨界水中進行水解反 應，得到3-異丁基戊二酸和3-異丁基戊二酰亞胺的混合物； 所述水解反應不需要加入催化劑； (3) 步驟（2)得到的混合物與酰胺化試劑在近臨界水中進行環酰胺化反應得到3-異丁 基戊二酰亞胺，3-異丁基戊二酰亞胺再在堿性條件下開環形成3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己 酸； (4) 使用R-(+)-1-苯乙胺對3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸氨甲酰甲基進行拆分，得到 R(+)-l-苯乙胺鹽，從R-(+)-l-苯乙胺鹽中得到R(-)-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸的粗 產物； (5) 對拆分后的母液中的S(+)-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸進行消旋化，得到消旋的 3_(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸； (6) 將步驟⑷得到的（R)-㈠-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸的粗產物用乙酸乙酯和 水處理得到純的（R)-(-)-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸； (7) 步驟（6)得到的（R)-(-)-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸與霍夫曼試劑反應得到所 述的普瑞巴林。2. 根據權利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步驟（1)中，所述的縮合 反應在無溶劑的條件下進行； 所述的縮合反應以哌啶作為催化劑，哌啶與異戊醛的摩爾比為〇. 005?0. 05 :1。3. 根據權利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步驟（1)中，2-氰 基-4-甲基-戊-2-烯酸烷基酯與丙二酸二烷基酯的反應在無溶劑條件下進行，該反應所 用的催化劑為DBU，DBU與2-氰基-4-甲基-戊-2-烯酸烷基酯的摩爾比為0. 05?0. 15 : 1〇4. 根據權利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步驟（2)的水解反應中， 近臨界水和3-羧甲基-2-烷氧羰基-5-甲基己酰胺的重量比為1:1-7:1 ; 近臨界水的溫度為200?350°C，反應時間為2-20小時。5. 根據權利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步驟（2)的水解反應在微 型反應器中進行。6. 根據權利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步驟（3)中，混合物中的 3-異丁基戊二酸與酰胺化試劑的摩爾比為1:1-5 ; 所述酰胺化試劑選自氨水、氨氣、尿素、碳酸銨、重碳酸銨或醋酸銨； 所述近臨界水的溫度在150?280°C之間。7. 根據權利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步驟（3)的反應在連續式 反應體系中進行。8. 根據權利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，從步驟（1)的邁克爾加成 反應至步驟（3)的環酰胺化反應，都在串聯的連續式反應器中進行或者各自獨立的進行。9. 根據權利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步驟（4)中，拆分產物 R(_) -3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸時，所使用的溶劑為乙酸乙酯和水。10. 根據權利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步驟（5)中，加熱消旋化 的溫度為50?150°C，所述加熱消旋化不需要添加催化劑。11. 根據權利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步驟￠)中，在純化 R(-)-3_(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸時，所用的溶劑為乙酸乙酯和水； R(-)-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸、乙酸乙酯和水的質量比為1:1?5:0. 5?2 ; 溫度為〇?80°C。12. 根據權利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步驟（7)中，所述的霍夫 曼試劑選自NBS、NCS、次氯酸鈉或次溴酸鈉。13. 根據權利要求1?12任一項所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步驟（1) 中，與異戊醛反應的試劑由氰乙酸烷基酯替換為丙二酸二烷基酯。14. 根據權利要求1?12任一項所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步驟（1) 中，氰乙酸烷基酯和/或丙二酸二烷基酯替換為氰乙酰胺。15. 根據權利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步驟（3)中的酰胺化反 應在加壓條件下進行。【文檔編號】C07C227/04GK104496832SQ201410675675【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年11月21日 優先權日:2014年11月21日 【專利技術者】亞羅米爾·托曼, 姚成志, 陳為人, 劉雄, 丁世雄, 鮑繼勝, 支浩西, 廖騰火生 申請人:浙江美諾華藥物化學有限公司本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種普瑞巴林的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：(1)異戊醛和氰乙酸烷基酯在0～30℃發生縮合反應，生成2?氰基?4?甲基?戊?2?烯酸烷基酯，然后所述2?氰基?4?甲基?戊?2?烯酸烷基酯與丙二酸二烷基酯原位進行邁克爾加成反應得到2?氰基?4?烷氧羰基?3?異丁基戊二酸二烷基酯，然后在相同的反應條件下進一步轉化成3?羧甲基?2?烷氧羰基?5?甲基己酰胺；其中，所述的氰乙酸烷基酯的結構如式(Ⅱ)所示：所述的丙二酸二烷基酯的結構如式(Ⅲ)所示：式(Ⅱ)或(Ⅲ)中，R1和R2獨立地選自烷基；(2)步驟(1)得到的3?羧甲基?2?烷氧羰基?5?甲基己酰胺在近臨界水中進行水解反應，得到3?異丁基戊二酸和3?異丁基戊二酰亞胺的混合物；所述水解反應不需要加入催化劑；(3)步驟(2)得到的混合物與酰胺化試劑在近臨界水中進行環酰胺化反應得到3?異丁基戊二酰亞胺，3?異丁基戊二酰亞胺再在堿性條件下開環形成3?(氨甲酰甲基)?5?甲基己酸；(4)使用R?(+)?1?苯乙胺對3?(氨甲酰甲基)?5?甲基己酸氨甲酰甲基進行拆分，得到R(+)?1?苯乙胺鹽，從R?(+)?1?苯乙胺鹽中得到R(?)?3?(氨甲酰甲基)?5?甲基己酸的粗產物；(5)對拆分后的母液中的S(+)?3?(氨甲酰甲基)?5?甲基己酸進行消旋化，得到消旋的3?(氨甲酰甲基)?5?甲基己酸；(6)將步驟(4)得到的(R)?(?)?3?(氨甲酰甲基)?5?甲基己酸的粗產物用乙酸乙酯和水處理得到純的(R)?(?)?3?(氨甲酰甲基)?5?甲基己酸；(7)步驟(6)得到的(R)?(?)?3?(氨甲酰甲基)?5?甲基己酸與霍夫曼試劑反應得到所述的普瑞巴林。...

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：亞羅米爾·托曼，姚成志，陳為人，劉雄，丁世雄，鮑繼勝，支浩西，廖騰火生，
申請(專利權)人：浙江美諾華藥物化學有限公司，
類型：發明
國別省市：浙江;33