一種氨曲南的合成方法技術

本發明專利技術提供了一種氨曲南的合成方法，具體為：以(2-氨基噻唑-4-基)-2-(特丁氧羰基)-異丙氧亞氨基乙酸(III)為起始原料，依次在BTC/TPPO體系、HCl氣體作用下，制得2-[[(Z)-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氯-2-氧代亞乙基]氨基]氧-2-甲基丙酸鹽酸鹽(IV)；然后與氨曲南母核(II)縮合直接得到氨曲南(I)。與傳統工藝相比，新工藝具備以下特點：（1）采用酰氯法從源頭上避免了傳統工藝中強酸對β-內酰胺環的破壞；（2）從源頭上消除了產品中2-巰基苯并噻唑(M)的殘留；（3）所用的反應試劑三苯基氧膦（TPPO）可回收套用，環境友好；（4）得到的氨曲南產品收率較高，純度在99%以上，因而具有重要的工業化應用前景。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及，屬于醫藥化工領域。
技術介紹
氨曲南是一種人工合成的單環內酰胺類抗生素，公開于US4775670中，化學名稱為[2S-[2a，30 (Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基 _4_ 氧代-1-磺基-3-氮雜環丁烷基)氨基]-2-氧代亞乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，分子式C13H17N5O8S2，分子量435. 44，結構式(I)

【技術保護點】
一種如式（I）所示的氨曲南的合成方法，其特征在于所述方法包括如下步驟：（1）如式（III）所示的(2?氨基噻唑?4基)?2?(特丁氧羰基)?異丙氧亞氨基乙酸在有機溶劑A中，于?30~30℃下滴加含有二氯三苯基膦的溶液，滴加完畢后?30~30℃下反應1~10h；然后往反應體系中通入HCl氣體至飽和，?30~30℃下保溫攪拌0.5~2h后，往反應體系加入低極性溶劑B，攪拌后析出晶體，抽濾得到濾餅A和濾液A，濾餅A干燥得到如式（IV）所示的2?[[(Z)?1?(2?氨基?4?噻唑基)?2?氯?2?氧代亞乙基]氨基]氧?2?甲基丙酸鹽酸鹽；?所述含有二氯三苯基膦的溶液是由三苯基氧膦和雙（三氯甲基）碳酸酯在有機溶劑D中反應制得的溶液；所述有機溶劑D與有機溶劑A是相同的溶劑；所述如式（III）所示的(2?氨基噻唑?4基)?2?(特丁氧羰基)?異丙氧亞氨基乙酸、二氯三苯基膦的物質的量比為1.0?:?1.0~1.5?；所述二氯三苯基膦的物質的量以三苯基氧膦的物質的量來計量；（2）如式（II）所示的氨曲南母核與有機溶劑C、水混合，加入堿性物質使反應液變澄清，?25~25℃下加入步驟（1）所得的如式（IV）所示的2?[[(Z)?1?(2?氨基?4?噻唑基)?2?氯?2?氧代亞乙基]氨基]氧?2?甲 基丙酸鹽酸鹽，?25~25℃下保溫攪拌反應0.5~5h；反應結束后反應液經分離純化得到如式（I）所示的氨曲南；所述如式（II）所示的氨曲南母核、如式（IV）所示的2?[[(Z)?1?(2?氨基?4?噻唑基)?2?氯?2?氧代亞乙基]氨基]氧?2?甲基丙酸鹽酸鹽與堿性物質的物質的量比為1.0?:?1.0~2.0?:?3.0~6.0。FDA0000259885151.jpg...

【技術特征摘要】
1. 一種如式(I)所示的氨曲南的合成方法，其特征在于所述方法包括如下步驟:2.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述含有二氯三苯基膦的溶液是由三苯基氧膦與雙(三氯甲基)碳酸酯在有機溶劑D中，室溫下反應2 3小時制得，所述三苯基氧膦與雙 (三氯甲基)碳酸酯的物質的量之比為1:0. 335、. 5。3.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述的有機溶劑A為下列一種或兩種以上的混合物二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜。4.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述的低極性溶劑B為下列一種或兩種以上的混合物石油醚、正己烷、環己烷、正戊烷、環戊烷、苯、甲苯、二甲苯。5.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(2)中，所述有機溶劑C為下列一種或兩種以上的混合物丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、四氫呋喃；所述有機溶劑C與水的質量比為O. 05...

【專利技術屬性】
技術研發人員：鄭仙明，王光明，顧士崇，劉會軍，王敏，盧明江，
申請(專利權)人：浙江華方藥業有限責任公司，
類型：發明
國別省市：