一種頭孢妥侖匹酯母核的合成方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種頭孢妥侖匹酯母核的合成方法，該合成方法為將定量的式(Ⅰ)所示的7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸，式(Ⅱ)所示的4-甲基-5-鹵代噻唑，式(Ⅲ)所示的離子液體，無機堿或有機堿，醋酸鈀和三苯基膦加入反應(yīng)器中，于10～150℃下反應(yīng)1～10小時結(jié)束，再經(jīng)后處理得到式(Ⅳ)所示的頭孢妥侖匹酯母核，式(Ⅲ)中，R為碳原子數(shù)1～10的烷基，L-為BF4-或BF6-。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種頭孢妥侖匹酯母核的合成方法
本專利技術(shù)涉及一種醫(yī)藥中間體，特別是頭孢妥侖匹酯母核的合成方法。
技術(shù)介紹
頭孢妥侖酯是第三代口服頭孢菌素類抗生素,是1994年由日本明治制果公司開發(fā)的,用于治療由革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌引起的感染,尤其是對葡萄球菌屬,包括肺炎鏈球菌在內(nèi)的鏈球菌屬的革蘭氏陽性菌,大腸桿菌、卡他布蘭漢球菌、克雷白桿菌屬、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌等革蘭氏陰性菌以及消化鏈球菌屬、痤瘡丙酸桿菌、擬桿菌屬等厭氧菌,都顯示出了很強的抗菌活性。由于頭孢妥侖酯抗菌譜廣,因而被廣泛應(yīng)用于臨床。頭孢妥侖匹酯母核化學名為(6R,7R)-7-氨基-3-[(1Z)-2-(4-甲基-5-噻唑)乙烯基]-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，是生產(chǎn)頭孢妥侖酯的重要中間體。近年來，我們正致力于離子液體的合成與應(yīng)用，將離子液體作為反應(yīng)介質(zhì)用于頭孢類藥物的合成工藝中，是經(jīng)濟實用環(huán)境友好的清潔生產(chǎn)新技術(shù)。離子液體(ionicilquids)是由有機陽離子和無機或有機陰離子兩部分組成、在室溫及相鄰溫度下呈液態(tài)的離子體系。離子液體具有許多其它物質(zhì)無法比擬的優(yōu)點，如液態(tài)溫度范圍寬，沒有顯著的蒸汽壓，熱穩(wěn)定性好，對許多無機化合物和有機化合物等具有良好的溶解性，電化學窗口寬等。基于這些特點，離子液體在萃取分離、催化反應(yīng)、電化學等方面有著廣泛的應(yīng)用。作為一種新型環(huán)境友好的反應(yīng)介質(zhì)，離子液體可以避免有機溶劑揮發(fā)對環(huán)境造成污染，同時可以提高反應(yīng)活性，易與產(chǎn)物分離，在有機合成工業(yè)中具有廣闊的應(yīng)用前景，其開發(fā)研究正日益受到人們的廣泛關(guān)注。Heck反應(yīng)是在金屬鈀催化下由鹵代芳烴合成烯基取代芳烴化合物的重要方法。以離子液體為反應(yīng)介質(zhì)，在金屬鈀催化劑的作用下，利用Heck反應(yīng)合成頭孢妥侖匹酯母核至今尚未見報道。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問題是，提供一種利用Heck反應(yīng)，在離子液體中合成抗生素類藥物的方法。本專利技術(shù)的技術(shù)方案：本專利技術(shù)所公開的頭孢妥侖匹酯母核的合成方法：將定量的式(Ⅰ)所示的7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸，式(Ⅱ)所示的4-甲基-5-鹵代噻唑，式(Ⅲ)所示的離子液體，無機堿或有機堿，醋酸鈀和三苯基膦加入反應(yīng)器中，于10～150℃下反應(yīng)1～10小時結(jié)束，再經(jīng)后處理得到式(Ⅳ)所示的頭孢妥侖匹酯母核，式(Ⅲ)中，R為碳原子數(shù)1～10的烷基，L-為BF4-或BF6-。反應(yīng)式如下：進一步地，所述式(Ⅱ)中X為鹵族元素中的氯、溴或碘。進一步地，所述后處理為反應(yīng)結(jié)束，加入飽和碳酸氫鈉溶液，調(diào)pH＝8～10，反應(yīng)液用二氯甲烷萃取，萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，乙醇重結(jié)晶得到如式(Ⅳ)所示的頭孢妥侖匹酯母核產(chǎn)品。進一步地，所述4-甲基-5-鹵代噻唑與7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸投料物質(zhì)的量的比為(1～1.5)：1。進一步地，所述離子液體和所述7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸的投料質(zhì)量比為(5～20)：1。進一步地，所述無機或有機堿為碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺。進一步地，所述碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺與7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸投料物質(zhì)的量的比為(1～1.5):1。進一步地，所述醋酸鈀和三苯基膦與7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸投料物質(zhì)的量的比為(0.01～1)：(0.01～1)：1。本專利技術(shù)利用離子液體作為反應(yīng)介質(zhì)，改變反應(yīng)工藝條件,創(chuàng)新了一種新的頭孢妥侖匹酯母核合成方法，該技術(shù)易操作，反應(yīng)步驟少，后處理方便，產(chǎn)品純度高，離子液體可再生使用，是經(jīng)濟實用的綠色環(huán)保技術(shù)，是研究抗生素類藥物的一種綠色合成方法。具體實施方式實施例1：在100毫升三口瓶中，加入7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸2.26g(10mmol)，4-甲基-5-氯噻唑1.34g(10mmol)，1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸鹽離子液體22.6g，醋酸鈀0.224g(1mmol)，三苯基膦0.26g(1mmol)，三乙胺1.0g(10mmol)加入反應(yīng)器中，在50℃下反應(yīng)10小時，反應(yīng)結(jié)束，加入飽和碳酸氫鈉溶液，調(diào)pH＝8～10，反應(yīng)液用二氯甲烷5×3mL萃取3次，萃取液用無水硫酸鈉干燥，濃縮，乙醇重結(jié)晶得到淡黃色固體產(chǎn)品2.62g，收率81％。純度99％。熔點：220℃分解。MS：m/e＝323(M+)。實施例2：在100毫升三口瓶中，加入7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸2.26g(10mmol)，4-甲基-5-溴噻唑1.78g(10mmol)，1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸鹽離子液體22.6g，醋酸鈀0.224g(1mmol)，三苯基膦0.26g(1mmol)，三乙胺1.0g(10mmol)加入反應(yīng)器中，在50℃下反應(yīng)5小時，反應(yīng)結(jié)束，加入飽和碳酸氫鈉溶液，調(diào)pH＝8～10，反應(yīng)液用二氯甲烷5×3mL萃取3次，萃取液用無水硫酸鈉干燥，濃縮，乙醇重結(jié)晶得到淡黃色固體產(chǎn)品2.72g，收率84％。純度99％。熔點：220℃分解。MS：m/e＝323(M+)。實施例3：在100毫升三口瓶中，加入7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸2.26g(10mmol)，4-甲基-5-碘噻唑2.25g(10mmol)，1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸鹽離子液體22.6g，醋酸鈀0.224g(1mmol)，三苯基膦0.26g(1mmol)，三乙胺1.0g(10mmol)加入反應(yīng)器中，在10℃下反應(yīng)10小時，反應(yīng)結(jié)束，加入飽和碳酸氫鈉溶液，調(diào)pH＝8～10，反應(yīng)液用二氯甲烷5×3mL萃取3次，萃取液用無水硫酸鈉干燥，濃縮，乙醇重結(jié)晶得到淡黃色固體產(chǎn)品2.65g，收率82％。純度99％。熔點：220℃分解。MS：m/e＝323(M+)。實施例4：在100毫升三口瓶中，加入7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸2.26g(10mmol)，4-甲基-5-氯噻唑2.0g(15mmol)，1-甲基-3-己基咪唑四氟硼酸鹽離子液體45g，醋酸鈀0.25g(1.1mmol)，三苯基膦0.29g(1.1mmol)，三乙胺1.0g(10mmol)加入反應(yīng)器中，在100℃下反應(yīng)1小時，反應(yīng)結(jié)束，加入飽和碳酸氫鈉溶液，調(diào)pH＝8～10，反應(yīng)液用二氯甲烷5×3mL萃取3次，萃取液用無水硫酸鈉干燥，濃縮，乙醇重結(jié)晶得到淡黃色固體產(chǎn)品2.62g，收率81％。純度99％。熔點：220℃分解。MS：m/e＝323(M+)。實施例5：在100毫升三口瓶中，加入7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸2.26g(10mmol)，4-甲基-5-溴噻唑1.78g(10mmol)，1-甲基-3-辛基咪唑四氟硼酸鹽離子液體12g，醋酸鈀0.224g(1mmol)，三苯基膦0.26g(1mmol)，三乙胺1.0g(10mmol)加入反應(yīng)器中，在50℃下反應(yīng)10小時，反應(yīng)結(jié)束，加入飽和碳酸氫鈉溶液，調(diào)pH＝8～10，反應(yīng)液用二氯甲烷5×3mL萃取3次，萃取液用無水硫酸鈉干燥，濃縮，乙醇重結(jié)晶得到淡黃色固體產(chǎn)品2.65g，收率82％。純度99％。熔點：220℃分解。MS：m/e＝323(M+)。實施例6：在100毫升三口瓶中，加入7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸2.26g(10mmol)，4-甲基-5-氯噻唑1.34g(1本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種頭孢妥侖匹酯母核的合成方法，其特征在于：該合成方法為將定量的式(Ⅰ)所示的7?氨基?3?乙烯基?3?頭孢烯?4?羧酸，式(Ⅱ)所示的4?甲基?5?鹵代噻唑，式(Ⅲ)所示的離子液體，無機堿或有機堿，醋酸鈀和三苯基膦加入反應(yīng)器中，于10～150℃下反應(yīng)1～10小時結(jié)束，再經(jīng)后處理得到式(Ⅳ)所示的頭孢妥侖匹酯母核，式(Ⅲ)中，R為碳原子數(shù)1～10的烷基，L?為BF4?或BF6?。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種如式(Ⅳ)所示的頭孢妥侖匹酯母核的合成方法，其特征在于：該合成方法為將定量的式(Ⅰ)所示的7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸，式(Ⅱ)所示的4-甲基-5-鹵代噻唑，式(Ⅲ)所示的離子液體，無機堿或有機堿，醋酸鈀和三苯基膦加入反應(yīng)器中，于10～150℃下反應(yīng)1～10小時結(jié)束，再經(jīng)后處理得到式(Ⅳ)所示的頭孢妥侖匹酯母核，式(Ⅲ)中，R為碳原子數(shù)1～10的烷基，L-為BF4-或BF6-。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的如式(Ⅳ)所示的頭孢妥侖匹酯母核的合成方法，其特征在于：所述式(Ⅱ)中X為鹵族元素中的氯、溴或碘。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的如式(Ⅳ)所示的頭孢妥侖匹酯母核的合成方法，其特征在于：所述后處理為反應(yīng)結(jié)束，加入飽和碳酸氫鈉溶液，調(diào)pH＝8～10，反應(yīng)液用二氯甲烷萃取，萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，乙醇重結(jié)晶得到如式(Ⅳ)所示的頭孢妥侖匹酯母核產(chǎn)品。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的如式(Ⅳ)所示...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：顧士崇，孫會，裴文，
申請(專利權(quán))人：浙江華方藥業(yè)有限責任公司，裴文，
類型：發(fā)明
國別省市：浙江;33