一種具有FSHR靶向性的PET示蹤劑及其制備方法與應(yīng)用技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種以正電子顯像核素標(biāo)記具有FSHR靶向性的多肽化合物得到的PET示蹤劑及其制備方法，并公開(kāi)了其在腫瘤活體監(jiān)測(cè)領(lǐng)域中的應(yīng)用。所述PET示蹤劑解決了FSHR靶向性正電子示蹤劑領(lǐng)域的空白及對(duì)FSHR水平進(jìn)行活體監(jiān)測(cè)的技術(shù)問(wèn)題。特別適用于FSHR高表達(dá)的腫瘤的診斷、療效監(jiān)測(cè)等。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一種對(duì)具有卵泡刺激素受體靶向性的多肽化合物進(jìn)行正電子核素標(biāo)記得到的PET示蹤劑，以及其在檢測(cè)腫瘤中的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
卵泡刺激素(foil icle s t imulat ing hormone, FSH)是垂體分泌的可以刺激精子生成和卵細(xì)胞成熟的一種激素，通過(guò)與分布于性腺的卵泡刺激素受體(FSHR)結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)功能。FSH主要作用為促進(jìn)卵泡成熟。人卵泡刺激素促進(jìn)卵泡顆粒層細(xì)胞增生分化，促進(jìn)整個(gè)卵巢長(zhǎng)大。卵泡刺激素在男女兩性體內(nèi)都是很重要的激素之一，有助于調(diào)控發(fā)育、生長(zhǎng)、青春期性成熟以及生殖相關(guān)的一系列生理過(guò)程，尤其在生殖相關(guān)的生理過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。FSH是一種糖蛋白，活性形式是糖基化的異源二聚體，由α和β兩條亞基組成，其中，β亞基負(fù)責(zé)與FSH受體的相互作用。黃體化激素，甲狀腺激素，人絨毛膜促性腺激素等糖蛋白激素具有與卵泡刺激素相似的結(jié)構(gòu)，它們共享同樣的α亞基，而β亞基則隨激素的不同而不同。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(Po s it ron emi s s ion tomography,簡(jiǎn)稱PET)是將人體代謝所必需的物質(zhì)(如葡萄糖、蛋白質(zhì)、核酸、氧等)標(biāo)記上短半衰期的核素(18F、nC、13N、150、68Ga或 64Cu)制成示蹤劑(如18F-FDG),注入人體后進(jìn)行斷層掃描，采集數(shù)據(jù)及成像，進(jìn)行診斷和分析。PET可在活體上顯示生物分子代射、受體及神經(jīng)介質(zhì)活動(dòng)。目前已廣泛應(yīng)用于多種疾病的診斷與鑒別、病情判斷、治療效果評(píng)價(jià)、臟器功能研究和新藥開(kāi)發(fā)等方面。PET在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用，主要是因?yàn)榻^大部分惡性腫瘤存在著對(duì)葡萄糖、蛋白質(zhì)、核酸、氧等物質(zhì)具有高代謝或高表達(dá)傾向，例如18F-FDG作為與葡萄糖結(jié)構(gòu)相似的放射性物質(zhì)，靜脈注射入人體后會(huì)在惡性腫瘤中聚集，PET顯像可以將其顯示出來(lái)，進(jìn)而PET顯像可以分辨惡性腫瘤與正常組織及良性病變。同時(shí)，PET也可對(duì)復(fù)發(fā)的腫瘤與周?chē)鷫乃兰榜：劢M織加以區(qū)分。在腫瘤化療、放療的早期(第一周期結(jié)束或全療程的中期)，當(dāng)形態(tài)學(xué)檢查尚未出現(xiàn)明顯變化時(shí)，PET檢查即可發(fā)現(xiàn)腫瘤代射是否已經(jīng)受到抑制，從而為確定進(jìn)一步治療的方案提供幫助。PET多用于肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、腦腫瘤、頭頸部腫瘤、淋巴瘤等多種腫瘤的診治。正常成年人中性腺血管內(nèi)皮細(xì)胞有極少量FSHR表達(dá)，但近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中FSHR高度表達(dá)。2010年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(Radu A, Pichon C, Camparo P, eta1. Expression of follicle-stimulating hormone receptor in tumor blood vessels.N Eng I J Med. 20100ct21;363(17) :1621-30.)報(bào)道1336例患者腫瘤標(biāo)本中，所有級(jí)別的腫瘤(包括早期Tl期腫瘤)的內(nèi)皮細(xì)胞都表達(dá)FSH受體。這些腫瘤位于前列腺、乳腺、結(jié)腸、胰腺、膀胱、腎、肺、肝、胃、睪丸和卵巢。同時(shí)，良性炎癥組織和毗鄰正常組織中未檢出FSHR表達(dá)。另外，腫瘤FSHR表達(dá)水平與預(yù)后存在著顯著相關(guān)性。由此可以猜測(cè)，F(xiàn)SHR可能是潛在的腫瘤靶向標(biāo)志物，活體監(jiān)測(cè)FSHR的表達(dá)將有助于腫瘤的診斷和治療。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
為此，本專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種具有FSHR靶向性的PET示蹤劑及其制備方法；本專利技術(shù)所要解決的第二個(gè)技術(shù)問(wèn)題在于提供一種通過(guò)無(wú)創(chuàng)觀測(cè)腫瘤FSHR表達(dá)水平進(jìn)行腫瘤診斷的技術(shù)。本專利技術(shù)所述的PET示蹤劑，通過(guò)對(duì)具有FSHR靶向性的多肽化合物進(jìn)行正電子核素標(biāo)記得到。所述具有FSHR靶向性的多肽化合物優(yōu)選為卵泡刺激素類多肽。上述PET示蹤劑，所述多肽化合物優(yōu)選為卵泡刺激素，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)所述卵泡刺激素的全部序列或部分氨基酸序列進(jìn)行標(biāo)記操作，以實(shí)現(xiàn)本專利技術(shù)的目的，或是對(duì)所述卵泡刺激素進(jìn)行適應(yīng)性的修飾后再進(jìn)行正電子核素顯像標(biāo)記，均可以實(shí)現(xiàn)本專利技術(shù)的目的。本專利技術(shù)優(yōu)選包含卵泡刺激素β亞基的第33-53位的氨基酸殘基序列，即如SEQ.1DNO 1所示的氨基酸序列；或第81-95位的氨基酸殘基序列，即如SEQ.1D NO 2所示的氨基酸序列。上述多肽化合物均可市售，本申請(qǐng)所述的多肽化合物均購(gòu)自楚肽公司，純度均在95%以上。上述PET示蹤劑，具有如下所示的結(jié)構(gòu)=X-N-G ;其中X為所述正電子顯像核素，N為雙功能螯合劑，G為所述多肽化合物。上述PET示蹤劑，所述雙功能螯合劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的可起到連接作用的基團(tuán)，優(yōu)選與巰基定位結(jié)合和/或與氨基定位結(jié)合的雙功能螯合劑。 更優(yōu)的，所述雙功能螯合劑為可與巰基定位結(jié)合的螯合劑如MAA-NOTA,中文名稱為(2，2’ - (7_ (2_ ((2_ (2，5_ 二氧 _2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)~2~氧乙基)-1, 4, 7- 二氮雜環(huán)壬燒-1, 4- 二基)二乙酸；MAA-GA-N0DA,中文名稱為 2，2' -(7-(1-羧基-4-((2-(2, 5_ 二氧-2，5- 二氫-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)-4-氧丁基)-1，4，7-三氮雜環(huán)壬烷-1，4-二基)二乙酸；MAA-D0TA，中文名稱為 2，2’，2 - (10-(1-羧基 _4_ ((2_ (2，5_ 二氧 _2，5_ 二氫-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)-4-氧丁基)-1，4，7，10-三氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三基)三乙酸];和/或與氨基定位結(jié)合的螯合劑如p-SCN-Bn-NOTA，中文名稱為2_ (4_異硫氰苯基)_1，4，7_三氮雜環(huán)壬烷_(kāi)1，4，7-三乙酸;DOTA-NHS,中文名稱為 2, 2’，2’ ’ - (10- (2~ ((2，5- _■氧卩比略燒 _1_ 基)氧)~2~ 氧乙基)-1, 4，7，10-三氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三基)三乙酸。上述螯合劑均可購(gòu)自法國(guó)Chematech公司或美國(guó)Macrocyclic s公司，各型號(hào)產(chǎn)品并無(wú)明顯區(qū)別，對(duì)本專利技術(shù)的技術(shù)效果不產(chǎn)生影響，本專利技術(shù)中均選用IOOmg包裝。同樣的，所述PET示蹤劑具有如Y-G所示的結(jié)構(gòu)；其中Y為正電子顯像核素標(biāo)記輔基，G為所述多肽化合物。所述正電子顯像核素標(biāo)記輔基可選擇本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的起到連接作用的集團(tuán)，本專利技術(shù)中，所述標(biāo)記輔基優(yōu)選18F-NPFP,中文名稱為2-[18F]氟丙酸(4-硝基)苯酯；所述標(biāo)記輔基18F-NPFP可參照文獻(xiàn)報(bào)道的方法制得。上述PET示蹤劑的正電子顯像核素，可以為本領(lǐng)域中常使用的正電子顯像核素，本專利技術(shù)所述的正電子顯像核素優(yōu)選為18F或68Ga。本專利技術(shù)還公開(kāi)了連接基為標(biāo)記輔基時(shí)，上述PET示蹤劑的制備方法，包括如下步驟取所述標(biāo)記輔基與含有所述多肽化合物的緩沖液混合進(jìn)行反應(yīng)，分離純化得到所需的PET示蹤劑。本專利技術(shù)還公開(kāi)了連接基為雙功能螯合劑時(shí)，上述PET示蹤劑的制備方法，包括如下步驟(1)制備標(biāo)記前體取含有所述雙功能螯合劑的緩沖液與含有所述多肽化合物的緩沖液混合進(jìn)行反應(yīng)，純化得到所需的標(biāo)記前體；(2)制備所述正電子顯像核素溶液；(3)將步驟(I)中制備的所述標(biāo)記前體溶液與步驟(2)中制備的所述正電子顯像核素溶液混合反應(yīng)，并分離純化，即得。所述步驟(I)中，所 述雙功能螯合劑與多肽本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種PET示蹤劑，其特征在于，通過(guò)對(duì)具有卵泡刺激素受體靶向性的多肽化合物進(jìn)行正電子顯像核素標(biāo)記得到。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種PET示蹤劑，其特征在于，通過(guò)對(duì)具有卵泡刺激素受體靶向性的多肽化合物進(jìn)行正電子顯像核素標(biāo)記得到。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的PET示蹤劑，其特征在于，所述多肽化合物為卵泡刺激素類多肽。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的PET示蹤劑，其特征在于，所述多肽化合物包括SEQ.1D NO :1和/或SEQ.1D NO 2所示的氨基酸序列。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的PET示蹤劑，其特征在于，具有如X-N-G所示的結(jié)構(gòu)；其中X 為所述正電子顯像核素，N為雙功能螯合劑，G為所述多肽化合物。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的PET示蹤劑，其特征在于，所述雙功能螯合劑為與巰基定位結(jié)合和/或與氨基定位結(jié)合的雙功能螯合劑。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述PET示蹤劑，其特征在于，所述雙功能螯合劑包括ΜΑΑ-Ν0ΤΑ、 MAA-GA-N0DA、MAA-DOTA、p-SCN-Bn-NOTA 和 DOTA-NHS 中的一種或幾種。7.根據(jù)權(quán)利要求3所述PET示蹤劑，其特征在于，具有如Y-G所示的結(jié)構(gòu)；其中Y為正電子顯像核素標(biāo)記輔基，G為所述多肽化合物。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述PET示蹤劑，其特征在于，所述標(biāo)記輔基為18F-NPFP。9.一種用標(biāo)記輔基制備權(quán)利要求7或8所述PET示蹤劑的方法，其特征在于，包括如下步驟取所述標(biāo)記輔基與含有所述多肽化合物的緩沖液混合進(jìn)行反應(yīng)，分離純化得到所需的PET示蹤劑。10.一種用雙功能螯合劑制備權(quán)利要求4-6任一所述PET示蹤劑的方法，其特征在于， 包括如下步驟(1)...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：楊敏，嚴(yán)勇軍，徐宇平，潘棟輝，王立振，陳飛，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：