本發明專利技術描述了一類新型生物軛合物、它們的制備方法和在腫瘤領域的用途，所述生物軛合物可以經由分子間隔物借助于透明質酸和/或其衍生物和屬于不同類的具有抗腫瘤活性的藥物之間的間接合成獲得。該新型衍生物根據鍵接類型和取代程度而具有不同的理化性能，這些理化性能改進它們的可耐受性和效率并且允許劑量的更精確調整，從而開拓活性靶向機理。
【技術實現步驟摘要】
通過間接化學軛合獲得的透明質酸或其衍生物的抗腫瘤生物軛合物本申請是申請日為2006年8月2日、申請號為200680034187. O、專利技術名稱為“通過間接化學軛合獲得的透明質酸或其衍生物的抗腫瘤生物軛合物”的中國專利技術專利申請的分案申請。腫瘤的出現，其增長和向原發和繼發轉移的發展是高度復雜的生物過程，該生物過程要求互相協調的細胞事件(有機選擇性)的連續組建。由于腫瘤細胞從原發增長部位分離接著滲透到循環床和/或淋巴系統中，所以導致轉移形成的腫瘤細胞的擴散發生。近幾年，引起腫瘤的起始、發展、擴散和植入及其轉移的生命過程的累積認識不但為研究人員提供了研究、合成和/或實驗作為新抗腫瘤劑的新化學分子的可能性，而且促進了新的治療方法的研究和完善，所述治療方法克服了與抗腫瘤藥的毒性有關系的問題并且，尤其是對引起耐上述藥物性的化學-生物學機理的理解。與腫瘤的治療有關系的主要問題之一事實上涉及在初始正反應之后腫瘤對藥理學治療的可能的“耐性”。這些“耐性”與腫瘤細胞的功能的生物/生化變異有關,例如 藥物的細胞輸送的改變； 相對于在可能的代謝抑制物部分上的該部分的親合性變化； 細胞本身使藥物失活能力的顯著增加。近來，公開的科學實驗(Mi`sra等人，The Journal of BiologicalChemistry, 2003, 278 (28) :25285-25288)已經證實用具有極低分子量的透明質酸的低聚物體外預先/共同治療耐一些化療藥物的腫瘤細胞如何重建細胞對該藥物的初始靈敏度。然而，至今獲得的實驗數據還沒有完全闡明如何/為什么重建對化療的靈敏性，即使已經注意到這些低聚物能夠干擾對取得耐藥性并因此導致腫瘤的增長和擴散負責的細胞內部的各種分子事件。上述低聚物的藥理作用變得可能，原因在于，當它本身與CD-44受體(具體來說透明質酸的受體)鍵接時，它設法反面地干擾HA自然-受體鍵，即負責對許多細胞官能團并且尤其是腫瘤細胞的配位的作用力。通過其與存在于細胞膜中的其受體的鍵接(并且隨后內陷)，HA事實上參與對細胞壽命具有本質重要性的許多事件的激發，例如，粘附/增長過程和細胞遷移的調節，它在炎性過程中進入趨化性機理，在愈合過程和，如上所述，腫瘤細胞對轉移的形成的遷移中發揮重要作用。許多實體腫瘤事實上顯示高量的HA，這于是可能促進腫瘤細胞部分上其它組織和器官的侵襲。腫瘤形成例如，癌瘤、黑素瘤、淋巴瘤、乳房腫瘤、結腸-直腸和肺腫瘤、過度表達跨膜受體CD44 :在這些細胞線中，采用抗受體抗體(它們隨后“阻斷”該受體，防止其與自然HA鍵接)進行的實驗已經顯示抑制增長和腫瘤轉移的有效力力，這證實與其受體鍵接的HA的“干擾”如何引起對細胞壽命具有實質重要性的許多事件的失調，并因此表明HA實際參與腫瘤塊的發展。眾所周知，已經在腫瘤領域中已使用了數年的具有令人滿意的臨床效果的一些抗腫瘤藥物已經被化學修飾過以 克服它們的固有毒性的問題，目的是實施由以下構成的新的治療策略將抗腫瘤藥直接引導至將它鍵接到HA上的腫瘤細胞，因為，如上面全面描述的那樣，許多腫瘤表現型在它們的細胞表面上過度表達HA的特定CD-44受體(這是活性靶向機理，該機理通過降低藥物全身毒性使該藥物的細胞效力增加)。聚合物的鍵接和內在化還將藥物運載在腫瘤細胞內部，增加其效力； 增加它們的可溶性(已經證實，脂溶藥物與強親水性分子例如，HA的鍵接顯著地增加藥物本身在循環系統中的可溶性)。化療藥物在循環床中的可溶性事實上代表它們的藥理學效力的基本條件，然而，在各種腫瘤類型中證·明是極其活性的一些藥物，例如，喜樹堿和它們的伊立替康(irinotecan)和托泊替康(topotecan)衍生物,紫杉醇和生物堿,長春花屬衍生物，由于它們的高不溶性而具有與靜脈·內給藥(和，對于激素類和抗激素類還有肌內)有關的問題，該問題可能限制和制約它們的臨床應用。由于上面列舉的原因(可溶性和毒性)，已經合成了新的化療藥物，它們由一些含內酯環的抗腫瘤藥(如，多柔比星、紫杉醇、長春新堿、長春堿、和喜樹堿的衍生物)與透明質酸(HA)的化學鍵(借助于由氨基酸或帶短氨基酸鏈的肽構成的間隔物直接或間接鍵接)或簡單的締合產生(美國專利6，291，671)。其它軛合物包括與聚合物鍵接的抗腫瘤藥如紫杉醇和喜樹堿，該聚合物由可能與HA結合的聚谷氨酸構成(美國專利5，977，163)。其它的新型化療藥物也是已知的，代表是以共價鍵方式同時與HA (用二酰肼化學修飾)和載體如聚合物羥丙基甲基丙烯酰胺鍵接的抗腫瘤多柔比星(國際專利申請W002/090390)。新載體藥物也是已知的，其由與氨基酸鏈化學軛合的多糖構成，該氨基酸鏈又以共價鍵方式與抗腫瘤藥如多柔比星鍵接(美國專利5，688，931)。另外，出于同樣的原因，其它的釋放系統已經是成熟的，其例如在于將多柔比星包封在含HA的油脂衍生物的脂質體中。(Peer D.等人，Neoplasia, 2004，6 (4) : 343-353 ; EliazR. E.等人，CancerResearch, 2001, 61:2592-2601)。已知的是，例如，為了克服喜樹堿衍生物的問題，為了改變它們的藥動學性能和降低它們的毒性，增加它們的治療效力，已經借助于由三甘氨酸肽代表的間隔物將伊立替康與該聚合物/載體羧基甲基葡聚糖軛合(Satoshi Okuno等人，CancerResearch, 2000，60:2988-2995;美國專利 5，892，043)。所得的前藥已經證明在它的治療效力方面是活性的，因為它在循環中保持延長的時段，增加其在腫瘤塊中的聚集，同時降低其全身毒性；然而，對于此前描述的許多軛合物，尚不可獲得明確的實驗數據，證明它們相對于非軛合的藥物的效力。紫杉醇的衍生物也是已知的，其以共價鍵方式與此前用酰肼衍生的HA鍵接(美國專利5，874，417)，或直接與HA鍵接，或借助于具有不同性質的間隔物間接地與HA鍵接，該間隔物能夠形成增加藥物的可溶性并因而增加藥效的不同類型的化學鍵(專利申請EP1560854)。本專利技術描述并要求HA的新型軛合物，該軛合物由多糖和脂溶性抗腫瘤藥如伊立替康和長春花屬生物堿，或多糖與可溶或部分可溶性化療藥物如多柔比星和嘧啶的相似產物之間的間接鍵接獲得，以克服與它們的可溶性(如果存在)、它們的毒性有關系的問題，尤其是重建和增加藥物在已經對藥物本身取得藥理學耐性的腫瘤細胞中的治療效力。由此前描述的衍生物代表的現有技術因此在此被超越，因為申請人能夠證實本專利技術的對象的該新型軛合物的藥理學優越性，這是由于這些衍生物對腫瘤細胞的極其高的細胞毒害能力。這一新型藥理學效力允許在創新的化療療法的臨床藥理學中應用，用于治療在形成多耐藥性(MDR)之后不再響應任何醫療的原發和/或繼發性腫瘤，所述多耐藥性通常危害病人的有效治療的可能性并因此，在最后分析中，急速地減少該病人的預期壽命。通過解決/克服MDR，本專利技術的對象的新型衍生物改變病人的最后預斷，于是允許腫瘤病狀的解決/減少。專利技術詳述本專利技術描述并要求一類新的軛合物/衍生物和它們的制備方法，該軛合物/衍生物由借助于稱作“間隔物”的分子橋 間接軛合的透明質酸(HA)(和/或其衍生物)和抗腫瘤藥物構成，該分子橋由線性或支化有或者沒本文檔來自技高網...
【技術保護點】
經由分子間隔物，通過多糖和具有抗腫瘤作用的藥物之間的間接鍵接獲得的透明質酸和/或其衍生物的化學?藥學軛合物，所述的分子間隔物與HA和/或其衍生物的羧基形成酯或酰胺鍵，條件是所述間隔物不是酰肼或多肽。
【技術特征摘要】
2005.08.03 IT PD2005A0002421.經由分子間隔物，通過多糖和具有抗腫瘤作用的藥物之間的間接鍵接獲得的透明質酸和/或其衍生物的化學-藥學軛合物，所述的分子間隔物與HA和/或其衍生物的羧基形成酯或酰胺鍵，條件是所述間隔物不是酰肼或多肽。2.根據權利要求1的化學-藥學軛合物，其中該藥物選自nitrosureas、抗代謝物類、 生物堿類、抗生素類和相似的產品、生物應答修飾物、二萜類、合成激素和抗激素類。3.根據權利要求2的化學-藥學軛合物，其中該藥物是由嘧啶的相似產物如氟尿嘧啶和Ara-C構成的抗代謝物。4.根據權利要求2的化學-藥學軛合物，其中該藥物是生物堿如新長春堿、長春堿和伊立替康SN38的活性代謝物。5.根據權利要求2的化學-藥學軛合物，其中該藥物是抗生素如多柔比星。6.根據權利要求2的化學-藥學軛合物，其中該藥物是激素如雌二醇。7.根據權利要求1的化學-藥學軛合物，其中透明質酸和/或其一個衍生物的羧基處的取代程度為1-100%。8.根據權利要求7的化學-藥學軛合物，其中該藥物是多柔比星并且與多柔比星鍵接的間隔物的透明質酸的羧基處的取代程度為1_20%。9.根據權利要求7的化學-藥學軛合物，其中該藥物是SN38并且與SN38鍵接的間隔物的透明質酸的羧基處的取代程度為3-15%。10.根據權利要求1的化學-藥學軛合物，其中該透明質酸和/或其一個衍生物具有 400至3 X IO6Da的分子量。11.根據權利要求10的化學-藥學化合物，其中該透明質酸優選具有5，000至 I X IO6Da的分子量。12.根據權利要求11的化學-藥學化合物，其中該透明質酸優選具有30，000至O.5 X IO6Da的分子量。13.根據權利要求1的化學-藥學軛合物，其中透明質酸的衍生物是與有機和/或無機堿類的鹽。14.根據權利要求1的化學-藥學軛合物，其中透明質酸的衍生物是透明質酸與脂族、 芳脂族、環脂族、芳族、環狀和雜環系列的醇的酯，其中酯化百分率不高于75%。15.根據權利要求1的化學-藥學軛合物，其中透明質酸的衍生物是透明質酸與脂族、 芳脂族、環脂族、芳族、環狀和雜環系列的胺的酰胺，其中酰胺化百分率為1_10%。16.根據權利要求1的化學-藥學軛合物，其中透明質酸的衍生物是透明質酸的高達第 4個硫酸化程度的O-硫酸化衍生 物。17.根據權利要求1的化學-藥學軛合物，其中透明質酸的衍生物是酯化百分率為O.5-10%的內酯。18.根據權利要求1的化學-藥學軛合物，其中透明質酸的衍生物是通過N-乙酰氨基葡糖部分的去乙酰化獲得的，其中去乙酰化百分率為O. 1-30%。...
【專利技術屬性】
技術研發人員：D·雷尼耶，F·貝泰拉，
申請(專利權)人：費迪亞醫藥股份公司，
類型：發明
國別省市：
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