含有高烏甲素和羥考酮的藥物組合物制造技術

本發明專利技術涉及治療疼痛的含有高烏甲素和羥考酮的藥物組合物，其包含治療有效量的高烏甲素或其藥學可接受的鹽或其溶劑合物、治療有效量的羥考酮或其藥學可接受的鹽、以及任選的藥學可接受的載體。本發明專利技術還涉及治療有效量的高烏甲素或其藥學可接受的鹽或其溶劑合物、以及治療有效量的羥考酮或其藥學可接受的鹽的組合在制備用于鎮痛的醫藥中的用途。本發明專利技術的藥物組合物和用途具有如說明書所述的有益效果。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬醫藥
，涉及一種用于預防或治療疼痛的藥物組合物，特別是涉及一種含有高烏甲素和羥考酮的藥物組合物。
技術介紹
疼痛是機體受到損傷時發生的一種不愉快的感覺和情緒性體驗，是一組復雜的病理、生理改變的臨床表現，疼痛可以是局部的，也可以是全身性疾病的反映，人們把具有以“疼痛”為主要癥狀的疾病總稱為“痛癥”。此外，臨床上經常要使用一些強效鎮痛劑，例如用于術后、創傷、癌癥等所產生的疼痛。但是許多鎮痛劑容易產生依賴性/成癮性，而一旦出現精神依賴性又會給臨床用藥帶來新的更大的問題。高烏甲素(Lappaconitine, LA)又稱刺烏頭堿、拉巴烏頭堿,其作為一種長效鎮痛藥，臨床上適用于手術后疼痛、惡性腫瘤疼痛、風濕痛，通常日期劑量為4 8mg。是從毛茛科烏頭屬植物中提取的一種二萜類生物堿，分子式C32H4408N2，分子量584. 64。臨床常用其氫溴酸鹽氫溴酸高烏甲素(Lappaconite hydrobromide, LH),分子式C32H44O8N2 · HBr · H2O,分子量683. 64，熔點217 221 °C，溶于甲醇，微溶于水和乙醇，難溶于氯仿等有機溶劑。高烏甲素是一種非成癮性的鎮痛藥。給猴長期注射高烏甲素，停藥后猴不出現任何戒斷綜合癥，給小鼠長期注射LH后，再給予丙烯嗎啡催癮，并不出現跳躍反應，但LH對依賴嗎啡的大鼠或猴停藥后的戒斷癥狀無替代取消作用。對LA鎮痛強度的研究表明，在對小鼠熱板測痛時，腹腔注射(ip)高烏甲素6mg/kg或灌服16mg/kg,均能明顯提高小鼠的痛閾，抑制舔爪反應的ED50劑量為3. 5(3. 0-4. 2)mg/kg0 ip高烏甲素6mg/kg的鎮痛強度約相當于嗎啡7. 5mg/kg或氨基比林50mg/kg的鎮痛強度；在抑制小鼠由O. 7%醋酸引起的扭體反應中，給小鼠皮下注射LA的劑量增大時，抑制扭體反應的強度也隨之增大，當LA的劑量達到6mg/kg時，可 抑制扭體次數的89%。此外，研究表明高烏甲素與曲嗎多具有相當的鎮痛效果，但高烏甲素對于各指標的抑制明顯優于曲嗎多，說明高烏甲素能更好地抑制應激反應。輕考酮(Oxycodone)為阿片受體純激動劑，是從生物堿蒂巴因(thebaine)中提取合成的阿片類中樞神經止痛藥，臨床上用于緩解持續的中度到重度疼痛，常用日劑量為l(T20mg。該藥具有生物利用度高，鎮痛效果好，副作用小等特點，在臨床上其單復方制劑廣泛用于中到重度疼痛的治療。羥考酮主要作用部位是中樞神經系統，其次是平滑肌，其藥理作用主要是鎮痛，其它還包括鎮咳、縮瞳、惡心、嘔吐、搔癢、呼吸抑制、胃腸蠕動降低，內分泌核自主神經系統的變化。研究認為羥考酮的鎮痛作用可能與μ、K受體有關，盡管其精確作用機制現在還不明確，但是現在已經確定羥考酮產生呼吸抑制是通過直接作用于腦干呼吸中心，這種呼吸抑制包括對腦干二氧化碳張力的增加和電刺激的加大，其鎮咳是通過直接作用于髓鞘咳嗽中心而起作用。羥考酮精神依賴性的形成與紋狀體多巴胺釋放量增加有關。羥考酮作為阿片受體完全激動劑，是本世紀二十年代在歐洲問世，至今己在歐美等國應用70多年。鹽酸羥考酮及其制劑均被收載于美國藥典USPX XIII中。羥考酮是以蒂巴因為原料半合成的阿片類生物堿，常以鹽酸鹽(鹽酸羥考酮C18H21NO4 ·Ηα，分子量351. 83)或對苯二甲酸鹽制成片劑。羥考酮在臨床上主要用來控制中至重度疼痛?？诜?、肌肉注射、皮下注射、靜脈注射以及直腸給藥均有效。羥考酮口服可以達到注射途徑一半以上的藥效，作用持續4 6小時?？诜?mg可以緩解中度疼痛，10 30mg能夠控制術后、創傷和癌癥引起的劇痛。肌肉注射時，輕考酮15mg相當于嗎啡10mg。直腸給藥后O. 5 1. O小時作用達到高峰，維持8 12小時；而靜脈注射5. 8分鐘即可起效，作用可持續4小時左右。嚴重的術后或創傷疼痛，羥考酮可以反復iv、im、SC或者靜脈點滴。羥考酮可以用作嗎啡控制癌性疼痛的替代品。羥考酮口服生物利用度高，尤其適于口服給藥用以控制癌性疼痛。羥考酮的不良反應與嗎啡相同，除頭暈、眩暈、鎮靜、惡心和嘔吐等外，也易耐受和成癮。雖然目前已經有羥考酮與撲熱息痛、阿司匹林、布洛芬等非留體類解熱鎮痛藥的復方制劑報道或上市銷售，然而本領域仍然需要有新的鎮痛的方法，特別是具有強效鎮痛作用又可避免出現依賴性和/或成癮性的治療方法。
技術實現思路
本專利技術的目的是為臨床提供用于鎮痛作用又可避免出現依賴性和/或成癮性，或者降低依賴性和/或成癮性出現風險的治療方法。本專利技術的專利技術人經過潛心研究發現，并經實驗證明，藥物有效量的高烏甲素和羥考酮按一定比例組成復方，在鎮痛作用上有協同作用，同時可減少成癮等不良反應。為此，本專利技術第一方面提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的高烏甲素或其藥學可接受的鹽或其溶劑合物、治療有效量的羥考酮或其藥學可接受的鹽、以及任選的藥學可接受的載體。本專利技術第二方面提供了治療有效量的高烏甲素或其藥學可接受的鹽或其溶劑合物、以及治療有效量的羥考酮或其藥學可接受的鹽的組合在制備用于鎮痛的醫藥中的用途。本專利技術第三方面提供了在有需要的受試者中鎮痛的方法，其包括給該受試者施用治療有效量的高烏甲素或其藥學可接受的鹽或其溶劑合物、以及治療有效量的羥考酮或其藥學可接受的鹽。本專利技術第一方面提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的高烏甲素或其藥學可接受的鹽或其溶劑合物、治療有效量的羥考酮或其藥學可接受的鹽、以及任選的藥學可接受的載體。根據本專利技術第一方面的藥物組合物，其中所述高烏甲素與羥考酮的重量比為(O. Γ5) : 1，例如(O. 2^5) : 1，例如(O. 5^5) : 1，，例如(O. 2^2) : 1，例如(廣5) : 1，例如(O. 2 1) :1，例如(O. f I) :1，或者是如下文具體實施方案部分中任一實例使用的二者重量比所組成的任意范圍。根據本專利技術第一方面的藥物組合物，其中所述高烏甲素與羥考酮的重量比為(O. 5^1. 5) : 1，優選(O. 75^1. 2) : 1，優選(O. 75^1. O) : 1，優選(O. 85^1. O) : 1，優選(O. 75 1. 5) :1，優選(O. 9 1. 5) :1，例如約 O. 75:1、約 O. 85:1、約 O. 9:1、約 O. 95:1、約 1:1、約1. 1:1、約1. 2:1、約1. 3:1。根據本專利技術第一方面的藥物組合物，其為單位劑量藥物組合物。在一個實施方案中，該藥物組合物是單位劑量制劑，或者是單位制劑。根據本專利技術第一方面的藥物組合物，其為單位劑量藥物組合物，并且每個單位劑量的組合物中高烏甲素的量為O. 5^20mg,優選f 15mg，優選2 15mg，優選2. 5^15mg,優選3 15mg,優選5 15mg,優選O. 5 15mg,優選O. 5 IOmg,優選I IOmg,優選2 IOmg,優選2 7. 5mg,例如約 Img、約 2mg、約 2. 5mg、約 3mg、約 3. 5mg、約 4mg、約 4. 25mg、約 4. 5mg、約4. 75mg、約 5. Omg、約 6mg、約 7. 5mg、約 IOmg0根據本專利技術第一方面的藥物組合物，其為口服藥物制劑、注射制劑本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種藥物組合物，其包含高烏甲素或其藥學可接受的鹽或其溶劑合物、羥考酮或其藥學可接受的鹽、以及任選的藥學可接受的載體。

【技術特征摘要】
2012.02.17 CN 201210041626.81.一種藥物組合物，其包含高烏甲素或其藥學可接受的鹽或其溶劑合物、羥考酮或其藥學可接受的鹽、以及任選的藥學可接受的載體。2.權利要求1的藥物組合物，其中所述高烏甲素與羥考酮的重量比為(O.Γ5):1,例如(O. 2^5) : 1，例如(O. 5^5) : 1，例如(O. 2^2) : 1，例如(廣5) : 1，例如(O. 2 I) : 1，例如(O. Γ1) :1 ;或者為(O. 5^1. 5) : 1，優選(O. 75^1. 2) : 1，優選(O. 75^1. O) : 1，優選(O. 85 1. O) :1，優選(O. 75 1. 5) :1，優選(O. 9 1. 5) :1。3.權利要求1或2的藥物組合物，其為單位劑量藥物組合物，并且每個單位劑量的組合物中高烏甲素的量為O. 5 20mg，優選f 15mg。4.權利要求1至3任一項的藥物組合物，其中所述高烏甲素是氫溴酸高烏甲素或其水合物；和/或所述羥考酮是鹽酸羥考酮。5.權利要求1至4任一項的藥物組合物，其為口服藥物制劑、注射制劑、栓劑、貼劑、或口腔用制劑；進一步地，所述口...

【專利技術屬性】
技術研發人員：高永良，李莉娥，孫建寧，劉澤源，
申請(專利權)人：北京人福軍威醫藥技術開發有限公司，
類型：發明
國別省市：