治療高血壓的醫藥組合物及方法技術

右美沙芬被用來降低罹患高血壓的個體血壓，其是單獨使用或與其它抗高血壓劑合并使用。特定言之，右美沙芬與鈣離子通道阻斷劑(如氨氯地平)協同作用，而大大地改善于高血壓的治療，且不會或只會產生很小的副作用。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術是關于一種治療高血壓或其相關癥狀的醫藥組合物及方法。
技術介紹
高血壓是一個公共衛生問題，影響全世界超過25 %的成年人口 。高血壓已被確定為首要的死亡危險因子，且被列為失能調整生命年(disability-adjusted I if e-year)的第三大成因。盡管已有許多降血壓藥，但高血壓的診斷、管理及控制仍相當不理想，在世界各地不同的小區中，其控制率為6%至30% 。不遵從降血壓治療的醫囑一直與血壓(BP)控制率低及心血管疾病發作率高有關。目前用以改善醫囑遵從及血壓控制的策略是以兩類以上的降血壓藥來進行每日一次固定劑量組合(FDC)治療。這個策略已在最近的 治療準則中提出，甚至作為初始治療的選項。近年來已有數據顯示NADPH氧化酶參與了高血壓的發病機制。參見Williamset al. ,2007, J. Cardiovasc Pharmacol. , 50 :9_16及其參考文獻。該篇文章已提出這些酶的特異性抑制劑可能具有治療高血壓疾病的潛力。最具特異性的抑制劑當中的兩種gp91ds_tat及夾竹桃麻素(apocynin)已經證實可在高血壓動物模型中降低血壓。其它抑制劑，包含二伸苯基碘(二聯苯碘,diphenylene iodonium),胺乙基苯磺酰氟(aminoethylbenzenesulfonofluoride)、S17834、PR39、蛋白激酶C抑制劑及VAS2870，也都已在活體外表現出可能性，但其于活體內對高血壓的特異性、藥物動力學及有效性仍未確定。目前可用的降血壓藥、血管收縮素轉化酶抑制劑及血管收縮素受體阻斷劑類亦可有效地抑制NADPH氧化酶的活化。同樣地，現已證明降膽固醇藥物(斯達汀類藥物(statins))可減少NADPH氧化酶的活化。右美沙芬(dextromethorphan, DM)是右旋的嗎啡喃(morphinan),在許多非處方藥治療中被廣泛用作非類鴉片(nonopioid)止咳劑。它是一種NMDA受體拮抗劑，但其止咳活性的確切作用機制仍然不明。使用腦缺血及低血糖性神經損傷的動物模型所進行的研究已顯示，DM具有神經保護活性。DM有效地抑制了由I-甲基-4-苯基-I，2，3，6-四氫批唳(MPTP)所誘導的活性氧族(reactive oxygen species,R0S)的產生。DM的神經保護作用取決于NADPH氧化酶的正常功能。近來的活體外及活體內研究顯示，DM會減少氧化壓力，透過直接抑制NADPH氧化酶而在小鼠體內抑制動脈粥狀硬化及內膜形成，并顯示其亦在載脂蛋白E(apoE)基因缺陷小鼠的主動脈及頸動脈中減少超氧化物的生成。參見Liu et al. , 2009, CardiovascularResearch, 82 :161_169。Alvarez Y 等人指出，在高血壓大鼠的血管中，從NADP(H)氧化酶產出的超氧陰離子(02_)增加有助于血管收縮劑反應，并抵消來自iNOS的NO的增加及這些反應的后續調控。鈣離子通道阻斷劑(CCB)被指為高血壓的初始治療，現已在多個臨床試驗中探討它們的優點及可能的風險te_14]。高劑量CCB的使用與不良事件(adverse events, AE)如周邊水腫(peripheral edema)及便秘的高發生率有關。氨氯地平(amlodipine)是一種被開立作為單一療法(monotherapy)的具有降血壓性質的CCB。它是一系列二氫吡啶鈣離子拮抗劑當中的一個?，F已發現，即使是對高風險患者(如患有冠心病、心衰竭或具有多個心血管事件危險因子的患者)來說，它的耐受性還是很好。在與例如硝苯地平相較之下，氨氯地平一般起效較慢，但作用時間較長。(Jensen, H. et al. , J. Hum. Hypertens. ,42(5) :541-45,1990)。氨氯地平的代謝產物顯然不具備顯著的鈣離子通道阻斷活性，而母藥(parent drug)的生物半衰期為約35-40 小時，故產生了每日一次的劑量方案。(Lorimer, A. R.，et al.，J. Hum. Hypertens.，3(3) :191-96,1989 ；Glasser, S. F. et al. , AJH, 2 (3) : 154-57，1989)。它在平滑肌中阻斷鈣離子通道的能力使周圍血管舒張，進而降低收縮壓及舒張壓。氨氯地平的外消旋混合物(racemicmixture)是目前主要使用的降血壓劑，當以它作為降血壓劑時,其使周圍血管舒張，進而降低收縮壓及舒張壓。當產生這種降血壓作用時，相對來說不會對心跳速率(cardiacrate)造成明顯或持續的影響。然而現已發現,對人類投予氨氯地平的外消旋混合物會造成副作用，如四肢水腫，周邊水腫，頭痛，面紅/潮熱，疲勞，眩暈，肌肉痙攣及頭暈。目前仍需要新穎有效且安全的方法及醫藥組合物來治療或預防高血壓及其相關癥狀。這種方法及醫藥組合物描述于本申請案中。
技術實現思路
現已發現，右美沙芬不僅能有效地降低罹患高血壓的個體血壓，還能與鈣離子通道阻斷劑產生協同作用，而大大地改善其于高血壓的治療，且不會或只會產生很小的副作用。以一般性觀點而言，本專利技術的具體實施態樣是關于一種在個體身上治療高血壓或其相關癥狀的方法，且該方法包含對該個體投予包含有效量右美沙芬及醫藥可接受載體的醫藥組合物。以一般性觀點而言，本專利技術的具體實施態樣是關于一種治療個體高血壓或其相關癥狀的方法，其包含對該個體投予有效量右美沙芬及有效量鈣離子通道阻斷劑。以另一一般性觀點而言，本專利技術的具體實施態樣是關于一種治療個體高血壓或其相關癥狀的醫藥組合物，其包含有效量右美沙芬、有效量鈣離子通道阻斷劑及醫藥可接受載體。本專利技術的一較佳具體實施態樣是關于一種治療個體高血壓或其相關癥狀的醫藥組合物，其包含有效量右美沙芬、有效量氨氯地平及醫藥可接受載體。以另一一般性觀點而言，本專利技術的具體實施態樣是關于一種治療個體高血壓或其相關癥狀的醫藥組合物，其包含有效量鈣離子通道阻斷劑、有效量NADPH氧化酶抑制劑及醫藥可接受載體。本專利技術的其它具體實施態樣是關于治療個體高血壓或其相關癥狀的方法，其包含對該個體投予有效量鈣離子通道阻斷劑及有效量NADPH氧化酶抑制劑，如右美沙芬。本專利技術的其它觀點、特征及優點在以下揭露中將至為顯明，其包括本專利技術的詳細描述及其較佳具體實施態樣，以及后附申請專利范圍。附圖說明當與后面的附圖一起閱讀時，將可更加理解前文所述的
技術實現思路
及實施方式。為描述本專利技術，其是顯示目前較佳的具體實施態樣的圖式。然而應當理解，本專利技術并不限于所示的制式排列及手段。在下列圖式中圖Ia-圖Id描繪了三個劑量lmg/kg/天、5mg/kg/天及25mg/kg/天的右美沙芬(DM)在高血壓動物模型中降低血壓的效果，其動物模型為自發性高血壓大鼠(SHR)圖la DM治療后的收縮壓(SBP)變化；圖Ib DM治療后的舒張壓(DBP)變化；圖Ic DM治療后的心跳速率(HR)變化；以及圖Id DM治療后的平均血壓(MBP)變化。·圖2a_圖2d描繪了兩個劑量lmg/kg/天及5mg/kg/天的氨氯地平(AM)在SHR模型中降低血壓的效果圖2a AM治療后的SBP變化；圖2b AM治療后的DBP本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳肇文，王錫杰，莊欣怡，
申請(專利權)人：東生華制藥股份有限公司，
類型：
國別省市：