【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及醫藥化工合成領域，具體來講是涉及一種高產率制備培美曲塞及其鹽的方法。
技術介紹
培美曲塞是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過程，培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統進入細胞內。一旦培美曲塞進入細胞內，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細胞內成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的抑制劑.，多谷氨酸化在腫瘤細胞內呈現時間-濃度依賴性過程，而在正常組織內濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內的作用時間。臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細胞系(MST0-211H，NC1-H2052)的生長。間皮瘤細胞系MST0-211H 的研究顯示出培美曲塞與順鉬聯合有協同作用。培美曲塞作為葉酸拮抗劑用于治療癌癥已在美國專利US4996206、US5028608、 US534493中公開，其制備方法也已有多篇專利報道，如CN1055182、CN1271338、CN1087910、 US5254687、US6013828、US5416211，但上述制備方法均存在產率不高，產品純度較差的問題。目前，對于培美曲塞的制備方法較多，但由于受反應物反應活性及溶解性的影響， 吡咯環的閉環反應效果不理想，反應難以控制。因此...
【技術保護點】
一種制備培美曲塞及其鹽的方法，包括如下步驟：(a)以式（I）4?碘苯甲酸乙酯為原料，與丙烯醇進行Heck反應，得式（II）化合物；(b)將式（II）化合物與硝基甲烷縮合再脫去一分子水后，得到式（III）化合物；(c)式（III）化合物通過Michael加成反應生成式（IV）化合物；(d)式（IV）化合物經Nef反應后得到式（V）化合物；(e)將式（V）化合物酯化成活性酯后與L?谷氨酸鹽反應，最后制得培美曲塞；任選的，培美曲塞可與堿金屬或堿土金屬成鹽得到相應的培美曲塞鹽，其中，步驟（c）的Michael加成反應是在水與四氫呋喃溶劑體系中進行的FDA00002047486800011.jpg
【技術特征摘要】
1.一種制備培美曲塞及其鹽的方法，包括如下步驟 (a)以式(I)4-碘苯甲酸乙酯為原料，與丙烯醇進行Heck反應，得式(II)化合物； (b)將式(II)化合物與硝基甲烷縮合再脫去一分子水后，得到式(III)化合物； (c)式(III)化合物通過Michael加成反應生成式(IV)化合物； (d)式(IV)化合物經Nef反應后得到式(V)化合物； (e)將式(V)化合物酯化成活性酯后與L-谷氨酸鹽反應，最后制得培美曲塞； 任選的，培美曲塞可與堿金屬或堿土金屬成鹽得到相應的培美曲塞鹽， 其中，步驟(C)的Michael加成反應是在水與四氫呋喃溶劑體系中進行的2...
【專利技術屬性】
技術研發人員：呂愛鋒，
申請(專利權)人：江蘇豪森醫藥集團連云港宏創醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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