具有β-分泌酶抑制功能的化合物及其制備方法與應(yīng)用技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)公開(kāi)了具有β分泌酶抑制功能的化合物及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)化合物，結(jié)構(gòu)如式I和式II所示，式I中，X為-CH＝CH-或-CH2CH2-，Y為氰基或脒基；R1、R2為1到4個(gè)碳的直鏈、支鏈烷基及取代烷基，1到4個(gè)碳的烷氨基，烷氧基或氫，1到4個(gè)碳的烷酰氨基，鹵素取代基，羥基或氫；式II中，X為O或NH或S，Y為氰基或脒基；R1為1到4個(gè)碳的直鏈、支鏈烷基及取代烷基，1到4個(gè)碳的烷氨基或烷氧基，1到4個(gè)碳的烷酰氨基，鹵素取代基，羥基或氫；R2為1到2個(gè)碳的烷氨基或烷氧基，鹵素取代基，羥基或氫。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)的化合物具有較好的β分泌酶抑制活性，有廣闊的應(yīng)用價(jià)值。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專(zhuān)利技術(shù)涉及化合物及其制備方法與應(yīng)用，特別是涉及具有β分泌酶抑制功能的化合物及其制備方法與應(yīng)用。屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域。
技術(shù)介紹
老年癡呆癥(Senile dementia)是一種嚴(yán)重的進(jìn)行性神經(jīng)退行性腦部疾病，臨床上主要表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙，并伴隨日常生活行為障礙和進(jìn)行性的行為紊亂，患者晚期出現(xiàn)臥床不起、失禁等癥狀，嚴(yán)重影響老年人的生存質(zhì)量，同時(shí)還給社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。老年癡呆主要包括阿爾茨海默病(Alzheimer’ s disease,AD)、血管性癡呆(Vascular dementia, VD)、二者的混合型以及其他型。其中AD是老年癡呆最為常見(jiàn)的形式，占70%左右。病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病的特征性病變是頡內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)(Neurofibrillary Tangle, NFT)和老年斑(Senile plaque)的大量生成,發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜。有實(shí)驗(yàn)證明，患者腦內(nèi)β淀粉樣蛋白(i3-amyloid，Ai3)的生成、聚集和沉積，以及進(jìn)而所導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡，是AD的主要病理機(jī)制。其他多種促進(jìn)AD發(fā)生與發(fā)展的理化因素，如金屬離子失穩(wěn)態(tài)、 氧化性損傷和自由基的形成、線粒體功能失調(diào)、蛋白過(guò)度磷酸化等，均是通過(guò)促進(jìn)Αβ的生成、聚集和沉淀，或直接促進(jìn)神經(jīng)元的死亡而參與AD病理過(guò)程的。在病理?xiàng)l件下，Αβ由人體內(nèi)存在的一種天然I型膜整合糖蛋白淀粉樣肽前體蛋白(Pamyloid precursor protein, APP)依次經(jīng)β -分泌酶和Y-分泌酶水解生成。 設(shè)計(jì)抑制劑對(duì)β -分泌酶或Y -分泌酶進(jìn)行抑制，可以減少A β的生成，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)AD的治療。由于Y-分泌酶在生理性途徑中也起到重要作用，而分泌酶的作用較為單一，并且處于APP病理性代謝途徑的上游地位，故β -分泌酶的抑制劑被認(rèn)為是頗具前景的抗AD 藥物。β -分泌酶屬于天冬氨酸蛋白酶家族，主要存在于大腦的神經(jīng)元的高爾基體和內(nèi)含體等酸性小室內(nèi)。與胃蛋白酶 等典型的天冬氨酸蛋白酶一樣，具有大量的β_片層結(jié)構(gòu)， 以?xún)蓚€(gè)互相靠近的關(guān)鍵天冬氨酸催化殘基對(duì)底物肽鏈進(jìn)行水解。現(xiàn)有的β_分泌酶抑制劑按結(jié)構(gòu)分為肽類(lèi)、擬肽類(lèi)、以及非肽類(lèi)小分子抑制劑三大類(lèi)。肽類(lèi)β_分泌酶抑制劑都是從天然底物瑞典變異型APP出發(fā)，經(jīng)過(guò)水解位點(diǎn)的過(guò)渡態(tài)等排體置換和對(duì)側(cè)鏈氨基酸的替換修飾得到的，一般長(zhǎng)度在5到8個(gè)氨基酸之間。肽類(lèi)抑制劑大多具有很好的抑酶活性，但由于分子量較大且極性較高，藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)較差，無(wú)法透過(guò)血腦屏障，且過(guò)多的肽鍵也嚴(yán)重影響化合物的代謝穩(wěn)定性，因而成藥前景渺茫。擬肽類(lèi)β -分泌酶抑制劑則是在肽類(lèi)β -分泌酶抑制劑基礎(chǔ)上，保留與關(guān)鍵催化殘基作用的過(guò)渡態(tài)電子等排體，在其余部分進(jìn)行較大的結(jié)構(gòu)修飾，尤其是對(duì)肽骨架的修飾而得到的。擬肽類(lèi)抑制劑的結(jié)構(gòu)類(lèi)型較為多樣，包括間苯二酰胺類(lèi)、異煙酰胺類(lèi)、環(huán)脲類(lèi)、大環(huán)類(lèi)、三環(huán)類(lèi)等，它們的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)較肽類(lèi)抑制劑普遍有所提高，很多抑制劑顯示了較好的細(xì)胞活性。非肽類(lèi)β-分泌酶抑制劑跟肽類(lèi)和擬肽類(lèi)抑制劑相比，具有較小的分子量和重原子數(shù)、較少或不含酰胺鍵，更容易滿足“類(lèi)藥五原則”，成藥前景也更為良好。另外，非肽類(lèi)小分子抑制劑先導(dǎo)化合物的來(lái)源相較于擬肽類(lèi)抑制劑更為豐富，而高通量篩選技術(shù)(HTS)、分子片段篩選技術(shù)、計(jì)算機(jī)虛擬篩選技術(shù)的運(yùn)用，大大加快了新型抑制劑的研發(fā)速度。至今已有一大批具有較高活性的非肽類(lèi)抑制劑被報(bào)道，根據(jù)與關(guān)鍵催化殘基Asp32和Asp228作用的核心官能團(tuán)不同，其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為氨基咪唑類(lèi)、 苯二氮卓類(lèi)、氨基乙內(nèi)酰脲類(lèi)、二氨基吡啶類(lèi)、螺旋哌啶亞胺乙內(nèi)酰脲類(lèi)、酰基胍類(lèi)等等。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專(zhuān)利技術(shù)的目的是提供一種結(jié)構(gòu)新穎的具有β -分泌酶抑制功能的化合物及其制備方法。本專(zhuān)利技術(shù)所提供的具有β -分泌酶抑制功能的兩種化合物或其藥學(xué)上接受的鹽，化合物結(jié)構(gòu)分別如式I和式II所示，式I中，X為-CH = CH-或-CH2CH2- 'Y為氰基或脒基；Rp R2可以相同或不同，可以各自分別選自氫、鹵素、羥基、I到4個(gè)碳的直鏈烷基、 支鏈烷基或取代烷基、I到4個(gè)碳的烷氨基或烷氧基、I到4個(gè)碳的烷酰氨基。這里，I到4個(gè)碳的直鏈、支鏈烷基及取代烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、2-甲基丙基、羥甲基、甲氧羥甲基等；1到4個(gè)碳的烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氣基、丁氣基、異丁氣基等；I到4個(gè)碳的燒氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基等；1到4個(gè)碳的烷酰胺基，如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、異丙酰氨基、 丁酰氨基、異丁酰氨基等；鹵素，如氟、氯、溴、碘等。式II中，X為O或NH或S ;Υ為氰基或脒基； R1選自氫、鹵素、羥基、I到4個(gè)碳的直鏈、支鏈烷基及取代烷基、I到4個(gè)碳的烷氨基或燒氧基、I到4個(gè)碳的燒酸氣基；R2選自氫、鹵素、I到2個(gè)碳的烷氨基或烷氧基；R1和R2分別各自位于苯環(huán)的2位、3位或4位。這里，I到4個(gè)碳的直鏈、支鏈烷基及取代烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、2-甲基丙基、羥甲基、甲氧羥甲基等；1到4個(gè)碳的烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氣基、丁氣基、異丁氣基等；I到4個(gè)碳的燒氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基等；1到4個(gè)碳的烷酰氨基，如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、異丙酰氨基、 丁酰氨基、異丁酰氨基等；鹵素，如氟、氯、溴、碘等。優(yōu)選的，所述化合物為(Ε)-3-(3-正丙氧基苯乙烯基)芐氰或3-(2-氟代苯氧基)-5-(3-丁氧基苯基)苯甲脒。式I化合物或其藥學(xué)上接受的鹽的制備方法，包括如下步驟I)式III結(jié)構(gòu)的化合物與三苯基磷反應(yīng)，得到式IV結(jié)構(gòu)的化合物；2)式IV結(jié)構(gòu)的化合物與叔丁醇鉀反應(yīng)，得到式V結(jié)構(gòu)的化合物；3)式V結(jié)構(gòu)的化合物與式VI結(jié)構(gòu)的化合物反應(yīng)，利用Wittig反應(yīng)構(gòu)建I，2-二苯乙烯骨架結(jié)構(gòu)，得到式I中X為-CH = CH-, Y為氰基的化合物；4)式I中X為-CH = CH-, Y為氰基結(jié)構(gòu)化合物經(jīng)過(guò)催化氫化反應(yīng)，得到式I中X 為-CH2CH2-, Y為氰基的化合物；5)式I中X為-CH = CH-或-CH2CH2-, Y為氰基的化合物與二(三甲基硅烷基) 氨基鋰試劑反應(yīng)，得到式I中X為-CH = CH-或-CH2CH2-, Y為脒基的化合物；本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
式I或式II結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上接受的鹽：式I結(jié)構(gòu)中，X為?CH＝CH?或?CH2CH2?，Y為氰基或脒基；R1、R2相同或不同，各自分別選自氫、鹵素、羥基、1到4個(gè)碳的直鏈烷基、支鏈烷基或取代烷基、1到4個(gè)碳的烷氨基或烷氧基、1到4個(gè)碳的烷酰氨基；式II結(jié)構(gòu)中，X為O或NH或S，Y為氰基或脒基；R1選自氫、鹵素、羥基、1到4個(gè)碳的直鏈、支鏈烷基及取代烷基、1到4個(gè)碳的烷氨基或烷氧基、1到4個(gè)碳的烷酰氨基；R2選自氫、鹵素、1到2個(gè)碳的烷氨基或烷氧基；R1和R2分別各自位于苯環(huán)的2位或3位或4位。FDA0000092759520000011.tif

【技術(shù)特征摘要】
1.式I或式II結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上接受的鹽2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上接受的鹽，其特征在于 式I結(jié)構(gòu)中，％、R2相同或不同，各自分別選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、2-甲基丙基、羥甲基、甲氧羥甲基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、異丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、氟、氯、溴或碘； 式II結(jié)構(gòu)中，R1選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、2-甲基丙基、羥甲基、甲氧羥甲基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、異丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、氟、氯、溴或碘；R2為選自氫、氟、氯、溴、碘、甲氨基、乙氨基、甲氧基或乙氧基。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上接受的鹽，其特征在于所述化合物為(E)-3-(3-正丙氧基苯乙烯基)節(jié)氰或3-(2-氟基苯氧基)-5-(3-丁氧基苯基)苯甲脈。4.制備權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上接受的鹽的方法，其特征在于所述的式I結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，包括如下步驟 1)式III結(jié)構(gòu)的化合物與三苯基磷反應(yīng)，得到式IV結(jié)構(gòu)的化合物； 2)式...

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：徐萍，牛彥，高海飛，許鳳榮，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：北京大學(xué)，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：