芳基丙酰氧肟酸類尿素酶抑制劑及其合成和用途制造技術(shù)

一類芳基丙酰氧肟酸化合物，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式：它們對(duì)尿素酶有較好的抑制作用，可以用于制備抗胃炎、胃潰瘍、尿路結(jié)石等藥物，本發(fā)明專利技術(shù)公開了其制法。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一類芳基丙酰氧肟酸類尿素酶抑制劑的制法以及它們?cè)谥苽淇刮秆住⑽笣兯幬镏械膽?yīng)用。
技術(shù)介紹
幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylari)會(huì)引發(fā)胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃萎縮、腸上皮化生、胃癌、胃淋巴瘤等多種疾病。1994年世界衛(wèi)生組織和國(guó)際癌癥研究中心將H. pylori列為第一類致癌因子。據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界人口大約有一半感染了 H. pylori，在發(fā)展中國(guó)家中感染率高達(dá)80-90%。我國(guó)的感染率為60%左右。胃炎患者的H. pylori檢出率為80-90%,消化性潰瘍患者更高，達(dá)95%以上。超過90%的十二指腸潰瘍和80%左右的胃潰瘍是H. pylori所致。根除H. pylori是治療上述疾病以及防止復(fù)發(fā)的前提。目前根除H. pylori最常用的是三聯(lián)法一種質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑或蘭索拉唑)和兩種抗生素(阿莫西林、氧氟沙星或甲硝唑)。但是，奧美拉唑有明顯的副作用除會(huì)引起腹痛、嘔吐、脹氣等副作用外，還會(huì)引起肝重量增大等；還有誘發(fā)胃類癌、引起腎衰等危險(xiǎn)。此外H. pylori對(duì)所用的抗生素容易產(chǎn)生耐藥性，因此，這一方法的有效率正逐年下降。眾所周知，胃內(nèi)是一個(gè)強(qiáng)酸環(huán)境，幽門螺旋桿菌能在胃內(nèi)存活的最主要原因是它的尿素酶活性。尿素酶水解尿素釋放出來的氨能提高PH值，并且最新研究顯示，受體結(jié)構(gòu)中尿素分子是幽門螺旋桿菌感知和避免胃酸環(huán)境的關(guān)鍵因素。因此尿素酶的作用為H. pylori營(yíng)造了一個(gè)適宜的微環(huán)境。其他一些病菌，如普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、解脲脲原體(Ureaplasma urealyticum)等，當(dāng)它們感染尿路系統(tǒng)后，因?yàn)槟蛩孛傅淖饔靡鹉虻腜H升高，導(dǎo)致磷酸銨鎂等物質(zhì)的沉淀，進(jìn)而發(fā)展成尿路結(jié)石。具有尿素酶活性的病原菌要么靠尿素酶水解尿素產(chǎn)生氨為自身的生命活動(dòng)提供氮源，要么利用氨的堿性為其生存提供一個(gè)適宜的微環(huán)境。故阻斷了尿素酶活性，就能有效的殺滅這類病菌。因此，尿素酶抑制劑必將成為治療這類疾病的一線藥物。但現(xiàn)有的尿素酶抑制劑存在一些不足，比如乙酰氧肟酸由于活性低，用量大，導(dǎo)致了一些副作用，而高活性的磷酸二酰胺類尿素酶抑制劑在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，阻礙了其在臨床上的應(yīng)用。因此新型高效低毒尿素酶抑制劑的篩選是開發(fā)這類藥物的關(guān)鍵。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
利用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)，基于骨架遷越原理，設(shè)計(jì)并合成了具有I所示結(jié)構(gòu)的新型尿素酶抑制劑。試驗(yàn)表明，有些化合物對(duì)尿素酶表現(xiàn)出了優(yōu)良的抑制活性。權(quán)利要求1.一類芳基丙酰氧肟酸化合物，其特征是它們具有如下結(jié)構(gòu)通式2.一種制備權(quán)利要求1所述芳基丙酰氧肟酸系列化合物的方法，其特征是它包括下列步驟 步驟1.將2-1^-3-1 2-4-紀(jì)-5-1 4取代苯甲醛(II)、Zn、NH4Cl,溴乙酸乙酯一起研磨均勻，物質(zhì)的量之比2-^-3-^-4-^-5-^取代苯甲醛(II) : Zn:NH4Cl:溴乙酸乙酯=1:15:7: (I 8)，室溫靜置5 24h后，倒入飽和NH4Cl溶液，AcOEt萃取，無水MgSO4干燥，蒸去溶劑，用娃膠柱純化，洗脫劑體積比AcOEt:石油醚=1:3 1:10,得到3-輕基-3- G-R1-S-R2H3-S-R4取代苯基)丙酸乙酯(III)； 步驟2.將3-羥基-3- (2-^-3-^-4-^-5-^取代苯基)丙酸乙酯(III)溶于無水甲醇，甲醇用量為每克3-羥基-3- (取代苯基)丙酸乙酯(III)加無水甲醇8-20mL，加入NH2OH HC1、甲醇鈉后，攪拌8 30h，物質(zhì)的量之比為3_羥基-3- (2-^-3-^-4-^-5-^ 取代苯基)丙酸乙酯(III) :NH2OH HCl: CH3ONa=1: 2: (2 7)，蒸去甲醇，加去離子水，用AcOEt萃取，合并有機(jī)層，MgSO4干燥，蒸去溶劑，用硅膠柱純化，洗脫劑體積比=AcOEt:石油醚=1:4 2:1，得3-羥基-3- G-R1-S-R2H3-S-R4取代苯基)丙酰氧肟酸(I); 其中所述的R1、R2> R3和R4的定義與權(quán)利要求1所述的定義相同。3.權(quán)利要求1所述的一類芳基丙酰氧肟酸化合物在制備抗胃炎、胃潰瘍或抗尿路結(jié)石藥物中的應(yīng)用。全文摘要一類芳基丙酰氧肟酸化合物，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式它們對(duì)尿素酶有較好的抑制作用，可以用于制備抗胃炎、胃潰瘍、尿路結(jié)石等藥物，本專利技術(shù)公開了其制法。文檔編號(hào)A61P1/04GK102993052SQ20121059043公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2012年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月29日專利技術(shù)者肖竹平, 彭知云, 黃莘, 楊盼, 陸春磊 申請(qǐng)人:吉首大學(xué)本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一類芳基丙酰氧肟酸化合物，其特征是它們具有如下結(jié)構(gòu)通式：式I中R1、R2、R3和R4的定義取自下列各組之任一組：(1)R2=R3=R4=H，R1=F,Cl，Br,NO2,OH,OMe,OEt,NH2，NMe2，NEt2，H，Me或Et；(2)R1=R3=R4=H，R2=F,Br,NO2,OH,OMe,OEt,NH2，NMe2，NEt2，Me，Et或CF3；(3)R3=R4=H，R1=R2=Cl；(4)R1=R2=R4=H，R3=F,Cl,Br,NO2,OH,OMe,OEt,NH2，NMe2，NEt2，Me，CF3或OBn；(5)R1=OH和R3=R4=H，R2=F,Br,NO2,OH,OMe,OEt,NH2，NMe2，NEt2，Me或Et；(6)R1=OH和R3=H，R2=R4=Cl；(7)R1=OH和R4=R4=H，R3=F,Cl，Br,NO2,OH,OMe,OEt,NH2，NMe2，NEt2，Me或Et；(8)R1=OH和R2=R3=H，R4=F、Cl或Br；(9)R1=OH和R4=H，R2=R3=F、Cl或Br；(10)R1=R4=H，R2=R3=F、Cl、OH、OMe或NO2；(11)R1=F和R2=R3=H，R4=OMe；(12)R1=F和R3=R4=H，R2=OH或OMe；(13)R1=R4=H，R2=F，R3=Me，OH或OMe。FDA00002686881800011.jpg...

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：肖竹平，彭知云，黃莘，楊盼，陸春磊，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：吉首大學(xué)，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：