聯(lián)苯基和萘基-苯基異羥肟酸衍生物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了具有抗腫瘤和抗血管生成活性的帶有異羥肟基團(tuán)的聯(lián)苯基和苯基-萘基化合物。這些化合物因此特別適用于治療抗藥性腫瘤。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及具有抗腫瘤和抗血管生成活性的帶有異羥肟基團(tuán)的聯(lián)苯基和苯基-萘基化合物。專利技術(shù)背景 已經(jīng)報(bào)道了與本文所述化合物類別在結(jié)構(gòu)上有關(guān)的幾種化合物的抗增殖和抗血管生成活性。據(jù)報(bào)道，(6_1-2-萘甲酸(AHPN)也稱作 CD437)(Cancer Reasearch,2002 ;62 (8),2430-6 ；Blood,2000 ;95,2672-82 ；Leukemia,1999,13,739-49 ；Cancer Letters，1999，137，217-2)對(duì)視黃酸受體-Y (RARl)是選擇性的，會(huì)抑制乳腺癌、黑素瘤和子宮頸癌細(xì)胞系的細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)其凋亡，包括那些全反式-維甲酸-(ATRA-)抗性的癌細(xì)胞系，其機(jī)理不依賴于受體結(jié)合(W09703682 ;J. Med.Chem. 1995，38，4993-5006)。另外，有些與該類化合物有關(guān)的化合物，例如TAC-101 (Clin. Cancer Res. 1999，5，2304-10)或衍生物例如 RE-80，AM-580 或 Am-80 (Eur. J. Pharmacol. 1993，249，113-6)，已經(jīng)表現(xiàn)出抗血管生成性質(zhì)。最近，已經(jīng)描述了新化合物，它們是丙烯酸的聯(lián)苯基衍生物(Cincinelli R.等，J. Med. Chem. 2003,46 :909-912 和 W003/11808)。更具體地，證實(shí)了命名為 ST1926 的化合物(E-3-(4'-羥基-3'-金剛烷基聯(lián)苯-4-基)丙烯酸)對(duì)一大組人腫瘤細(xì)胞具有有效的抗增殖活性。據(jù)報(bào)道，最近開發(fā)的⑶437類似物之一，化合物(E) -4--3-氯肉桂酸(3-C1-AHPC) (Dawson, M.1.等 J. Med. Chem. 2004，47 (14) ,3518-3536 ;W00348101)，在體外和體內(nèi)抑制癌細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。專利JP10182583公開了一些對(duì)癌細(xì)胞具有誘導(dǎo)分化作用和可以用作治療惡性腫瘤、自身免疫病和皮膚病的藥物的苯基肉桂基異輕月虧酸(phenylcinnamohydroxamic acid)衍生物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)化合物的特征在于存在異羥肟基團(tuán)，它令人驚奇地賦予化合物顯著的抗腫瘤活性。更具體地,本專利技術(shù)化合物出乎意料地對(duì)變得抗其它已知抗腫瘤化合物的腫瘤細(xì)胞系有活性，所述其它已知抗腫瘤化合物屬于相關(guān)的化學(xué)試劑類別，但是不含有異羥肟基團(tuán)。因此，本專利技術(shù)的主要目的是，提供式⑴的聯(lián)苯基和苯基-萘基化合物，權(quán)利要求1.式⑴化合物，2.權(quán)利要求1的式⑴化合物，它選自Ε-3- (4'-羥基-聯(lián)苯-4-基)-N-羥基-丙烯酰胺；Ε-3--N-羥基-丙烯酰胺；6_ -萘-2-甲酸N-羥基酰胺；6_ -萘-2-甲酸N-羥基酰胺；3- _英_6-基)-苯基]-N-輕基-丙烯酰胺；Ε-3-(3'-金剛烷-1-基-2-氯-4'-羥基-聯(lián)苯-4-基)-N-羥基-丙烯酰胺； Ε-3-(3/ -金剛烷-1-基-4'-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-N-羥基-丙烯酰胺；Ε-3-(4'-羥基-聯(lián)苯-4-基)-N-羥基-丙炔酰胺；Ε-3-(4/ -羥基甲基-聯(lián)苯-4-基)-N-羥基-丙烯酰胺；Ε-3-(3'-氯-4'-羥基-聯(lián)苯-4-基)-N-羥基-丙烯酰胺；Ε-3--N-羥基-丙烯酰胺；Ε-3--N-羥基-丙烯酰胺；和 Ε-3--N-羥基-丙烯酰胺。3.制備根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物的方法，其包括，使相應(yīng)羧酸與鹽酸羥胺反應(yīng)。4.作為藥物的權(quán)利要求1或2的化合物。5.藥物組合物，其含有作為活性成分的權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物，和至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑和/或稀釋劑。6.用于治療腫瘤病狀的根據(jù)權(quán)利要求5的組合物。7.用于治療腫瘤病狀的根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中所述腫瘤已經(jīng)表現(xiàn)出對(duì)用于相同治療的其它抗腫瘤藥物的抗藥性。8.根據(jù)權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)的的組合物，其中所述腫瘤病狀選自肉瘤，癌，類癌，骨腫瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,淋巴系白血病,急性早幼粒細(xì)胞白血病,髓細(xì)胞性白血病,單核細(xì)胞白血病，巨核細(xì)胞白血病和霍奇金病。9.根據(jù)權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)的組合物，其中所述活性成分與一種或多種已知的抗腫瘤劑相組合。10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中所述已知的抗腫瘤劑選自烷化劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，抗微管蛋白劑，嵌入化合物，抗代謝物，天然產(chǎn)物例如長(zhǎng)春花生物堿，鬼白乙叉甙，抗生素，酶，紫杉烷類，和細(xì)胞分化化合物。11.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中所述細(xì)胞分化抗腫瘤化合物是全反式維甲酸。12.制備根據(jù)權(quán)利要求5-11中任一項(xiàng)的組合物的方法，其包括，混合活性成分和至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑和/或稀釋劑。13.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物在制備具有抗腫瘤活性的藥物中的應(yīng)用。14.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療腫瘤病狀的藥物中的應(yīng)用， 其中所述腫瘤已經(jīng)表現(xiàn)出對(duì)用于相同治療的其它抗腫瘤藥物的抗藥性。15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的應(yīng)用，其中所述腫瘤選自肉瘤，癌，類癌，骨腫瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,淋巴系白血病，急性早幼粒細(xì)胞白血病,髓細(xì)胞性白血病，單核細(xì)胞白血病，巨核細(xì)胞白血病和霍奇金病。16.根據(jù)權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中所述腫瘤是急性早幼粒細(xì)胞白血病。17.根據(jù)權(quán)利要求13或14的應(yīng)用，其中所述化合物與一種或多種已知的抗腫瘤劑相組口 ο18.根據(jù)權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述已知的抗腫瘤劑是全反式維甲酸。19.治療遭受根據(jù)權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)的疾病的哺乳動(dòng)物的方法，其包括，施用治療有效量的權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的化合物。全文摘要本專利技術(shù)公開了具有抗腫瘤和抗血管生成活性的帶有異羥肟基團(tuán)的聯(lián)苯基和苯基-萘基化合物。這些化合物因此特別適用于治療抗藥性腫瘤。文檔編號(hào)C07D319/18GK102993051SQ20121029458公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2006年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月28日專利技術(shù)者C·皮薩諾, G·詹尼尼, L·韋希, F·祖尼諾, S·達(dá)拉瓦萊, L·梅利尼, S·彭科 申請(qǐng)人:希格馬托制藥工業(yè)公司本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
式(I)化合物，其中：●R1選自：H，金剛烷基，Cl；●R2選自：OMe，Cl，CN，和(CH2)nOH，其中n選自0，1和2；或●R2與它連接的環(huán)一起，形成亞甲基?或亞乙基?二氧基衍生物；●R3選自H和Cl；●A是下述二價(jià)基團(tuán)之一：[CH＝CH](反式)，[C≡C]，或與它連接的環(huán)一起，形成萘基。FDA00002023667500011.jpg

【技術(shù)特征摘要】
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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：C·皮薩諾，G·詹尼尼，L·韋希，F·祖尼諾，S·達(dá)拉瓦萊，L·梅利尼，S·彭科，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：希格馬托制藥工業(yè)公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：