一種益氣復脈制劑制造技術

本發明專利技術涉及一種中藥制劑，特別涉及一種益氣復脈制劑，該制劑是經過改進的方法制備而成，該方法如下：紅參用乙醇提??；麥冬、五味子用水提取，用乙醇沉淀兩次；提取液合并，過D392樹脂柱，至有糖流出時，接收流出液，濃縮干燥，得提取物；提取物作為藥物活性成分，制備成藥物制劑。

【技術實現步驟摘要】
一種益氣復脈制劑
本專利技術涉及一種中藥制劑，特別涉及一種治療心血管疾病的中藥注射劑。
技術介紹
注射用益氣復脈(凍干)粉針，是以紅參、麥冬和五味子為原料制成的注射用粉針劑，具有益氣復脈，養陰生津之功效，用于氣陰兩虛，胸痹心痛，心悸氣短，脈微自汗。臨床用于預防和主治冠心病、心絞痛及合并心功能不全或心源性休克等。于2006年12月30日獲得了國家新藥生產批件，批件號為2006B03342。獲得生產批件后，公司內有關技術人員組織技術人員按申報工藝進行了試生產，通過國家組織的GMP認證后，于2007年9月實現了規?；a，并正式上市銷售。盡管療效優異，但生產過程還存在一些不足，比如：1.工藝過程還比較復雜，提取與制劑工藝都存在簡化操作的可能。如二次醇沉后，對醇沉液調堿性后再次醇沉，可簡化為一次醇沉液回收乙醇后，對濃縮液調減性后加乙醇進行二次醇沉，效果應是相同的。2.由于紅參藥材經過炮制加工，高度糖化，形成致密面，直接采用95％乙醇提取，可能會導致糖化面收縮，只能將少量的紅參中的人參皂苷萃取出，即使通過浸泡16小時后提取也難于達到目的，造成溶劑穿透力下降，不利于提取。認為完全可適當降低醇提濃度，來提高提取溶劑的穿透力，達到紅參中人參皂苷盡可能完全提取，提高效率，而其它雜質成分又不增加。3.由于僅是采用水提或醇提-醇沉或水沉結合調pH除雜的傳統工藝，難于將中藥材中的色素、蛋白及鞣質等物質完全除去，因此，按現行工藝生產得到的提取物，色澤相對較深，由于工藝過程冗長，過程控制到位的難度大，使提取物水溶后的澄清度難于得到保證，給制劑造成了后續操作難度，必然增加制劑工藝操作的難度，為成品帶來了質量風險。通過對成品組分大類成分的分離研究，得到了色素與樹脂樣(溶于堿溶液，酸化后易渾濁)物質，安全性實驗證明具有刺激性及低過敏性。4.提取物中的色素類物質較多，導致凝固點下降，增加了制劑凍干的難度。必須通過加入輔料增強凍干骨架的剛性，確保凍干的順利進行。但輔料的增加，對凍干制劑的快速溶解性造成不利影響，不利于臨床使用。5.現行制劑工藝中加入葡甲胺，工藝分析認為加入葡甲胺后溶液的pH值將達到9.5左右，煮沸1小時后降至6.5左右，制劑配制液pH的顯著下降，造成溶液的色澤顯著加深。pH值5以上，人參皂苷及木質素類成分均非常穩定，不穩定的物質主要是糖類物質及色素類物質的脫水聚合。在原工藝研究申報材料中也未說明其用處。此外，實驗表明，制劑配制過程中加與不加葡甲胺煮沸1小時，色澤上有顯著性的差異，并且冷藏時出現膠凍樣物質。因此認為，葡甲胺可考慮取消。6.制劑工期較長。現提取工藝得到三個提取物，分別溶解-過濾-或碳處理過濾，合并煮沸-冷藏過濾，工期近2天，車間溫度控制在18～22℃，適合細菌的繁殖，工期的冗長增加了過程控制的難度，對制劑成品帶來質量方面的風險。為確保制劑工藝過程的簡潔、快速，減少內毒素的存在，我們在現行工藝的基礎上，通過研究找到了一種優良的制備方法。
技術實現思路
本專利技術提供一種新的益氣復脈制劑，其處方如下：制備方法：步驟1，紅參用4-10倍量的86-94％的乙醇提取，提取液回收乙醇至無醇味，加水冷卻，分離除去油層，水層用活性炭脫色，過濾除炭后，得到紅參濾液；步驟2，麥冬、五味子分別加4-10倍量的水煎煮，提取液濃縮，用乙醇沉淀，濾過后，濾液濃縮調節pH值分別為9，7，再用乙醇沉淀，過濾分別得到麥冬濾液，五味子濾液；步驟3，步驟2得到的麥冬濾液調pH值為7，回收乙醇至無醇味，得到麥冬濃縮液；步驟4，將步驟3得到的麥冬濃縮液、以及步驟1得到的紅參濾液及步驟2得到的五味子濾液合并，過D392樹脂柱，至有糖流出時，接收流出液，并繼續用乙醇沖洗，至接收的流出液與過柱的混合藥液相當時，停止接收。接收的藥液調pH值為6.5～7.0，于55～65℃減壓回收乙醇后濃縮干燥，得提取物；步驟5，以步驟4得到的提取物作為藥物活性成分，必要時加入藥物可接受的載體，制備成藥物制劑。優選的，本專利技術的益氣復脈制劑，其特征在于，制備方法如下：步驟1，紅參用6-8倍量的88-92％的乙醇提取2-4次，提取液回收乙醇至無醇味，加水冷卻，分離除去油層，水層用活性炭脫色，過濾除炭后，得到紅參濾液；步驟2，麥冬、五味子分別加4-8倍量的水煎煮2-4次，提取液濃縮至藥材藥液比為1-2∶1-2，加乙醇到70-80％，放置沉淀，濾過后，濾液濃縮至藥材藥液比為1-2∶1-2，麥冬液調節pH值為9，五味子液調節pH值為7，再加乙醇到80-90％，放置沉淀，過濾后分別得到麥冬濾液，五味子濾液；步驟3，步驟2得到的麥冬濾液調pH值為7，回收乙醇至無醇味，得到麥冬濃縮液；步驟4，將步驟3得到的麥冬濃縮液，步驟1得到的紅參濾液及步驟2得到的五味子濾液合并，加乙醇到50-60％，過濾后，濾液過D392樹脂柱，至有糖流出時，接收流出液，繼續用50-60％乙醇沖洗，至接收的流出液與過柱的混合藥液相當時，停止接收，接收的藥液調pH值為6.5～7.0，于55～65℃減壓回收乙醇后繼續濃縮，濃縮液低溫干燥得提取物；步驟5，以步驟4得到的提取物作為藥物活性成分，必要時加入藥物可接受的載體，冷凍干燥制備成注射用凍干制劑。本專利技術最優選的制備方法如下：步驟1，紅參用90％乙醇回流提取三次，加90％乙醇分別為8、6、6倍；第一、二次分別為3小時，第三次2小時，合并提取液，減壓回收乙醇至無醇味，加水至約500ml，冷置，分離除去上層油，水層煮至近沸，加入紅參藥材量的0.5％的活性炭，煮沸5分鐘，趁熱過濾除炭，濾液備用；步驟2，麥冬、五味子分別加水煎煮三次，麥冬、五味子加水量分別為5、4、4倍和7、6、6倍；第一次1小時，第二次45分鐘，第三次30分鐘，合并各自提取液，分別減壓濃縮至藥材藥液比為1∶1，各加理論量乙醇至含醇量為75％，放置，濾過，濾液分別減壓濃縮至藥材藥液比2∶1(必要時加純化水調節)，再分別加40％氫氧化鈉溶液調節pH值分別為9(麥冬)、7(五味子)，按調堿前藥液量加入理論量乙醇至85％，放置，濾過；五味子濾液備用，步驟3，麥冬濾液加稀鹽酸回調pH值為7，減壓回收乙醇后至無醇味，備用；步驟4，將備用的麥冬濃縮液、紅參濾液及五味子濾液合并(調醇濃度約為55％)，混勻，過濾，濾液以每小時約1.5～2倍樹脂床體積的速度過D392樹脂柱(藥材樹脂量比約為1∶1)，用糖度計監測流出液至有糖流出(約1～2％)時，接收流出液，并繼續用55％乙醇沖洗，至接收的流出液與過柱的混合藥液相當時，停止接收。接收的藥液調pH值為6.5～7.0，于55～65℃減壓回收乙醇后繼續濃縮至稠膏狀進行低溫干燥，得提取物。步驟5，取處方量的提取物，與甘露醇混合(每瓶加入0.27～0.33g)，加入加注射用水2000ml溶解，煮至近沸，加約0.05～0.1％的活性炭，加熱煮沸10分鐘，濾過，濾液用氫氧化鈉溶液調pH值為6.0～7.0，加注射用水至總體積約3升，無菌濾過(0.22μm)，灌裝于西林瓶中，冷凍干燥，壓塞、加蓋，制成1000瓶，即得。本專利技術通過工藝改造得到一種新的注射用益氣復脈制劑，通過實驗對比，發現比現有工藝得到的注射用益氣復脈制劑具有明顯的優點。有關實驗如下：一、急性毒性試驗：觀察單次尾靜脈注射注射用益氣復脈(凍本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種益氣復脈制劑，處方如下：紅參500g，五味子750g，麥冬1500g，制成1000瓶；其特征在于，制備方法如下：步驟1，紅參用4?10倍量的86?94％的乙醇提取，提取液回收乙醇至無醇味，加水冷卻，分離除去油層，水層用活性炭脫色，過濾除炭后，得到紅參濾液；步驟2，麥冬、五味子分別加4?10倍量的水煎煮，提取液濃縮，用乙醇沉淀，濾過后，濾液濃縮調節pH值分別為9，7，再用乙醇沉淀，過濾分別得到麥冬濾液，五味子濾液；步驟3，步驟2得到的麥冬濾液調pH值為7，回收乙醇至無醇味，得到麥冬濃縮液；步驟4，將步驟3得到的麥冬濃縮液、以及步驟1得到的紅參濾液及步驟2得到的五味子濾液合并，過D392樹脂柱，至有糖流出時，接收流出液，并繼續用乙醇沖洗，至接收的流出液與過柱的混合藥液相當時，停止接收；接收的藥液調pH值為6.5～7.0，于55～65℃減壓回收乙醇后繼續濃縮、低溫干燥，得提取物；步驟5，以步驟4得到的提取物作為藥物活性成分，必要時加入藥物可接受的載體，制備成藥物制劑。

【技術特征摘要】
1.一種益氣復脈制劑，處方如下：紅參500g，五味子750g，麥冬1500g，制成1000瓶；其特征在于，制備方法如下：步驟1，紅參用4-10倍量的86-94％的乙醇提取，提取液回收乙醇至無醇味，加水冷卻，分離除去油層，水層用活性炭脫色，過濾除炭后，得到紅參濾液；步驟2，麥冬、五味子分別加4-10倍量的水煎煮，提取液濃縮，用乙醇沉淀，濾過后，濾液濃縮調節pH值分別為9，7，再用乙醇沉淀，過濾分別得到麥冬濾液，五味子濾液；步驟3，步驟2得到的麥冬濾液調pH值為7，回收乙醇至無醇味，得到麥冬濃縮液；步驟4，將步驟3得到的麥冬濃縮液、以及步驟1得到的紅參濾液及步驟2得到的五味子濾液合并，過D392樹脂柱，至有糖流出時，接收流出液，并繼續用乙醇沖洗，至接收的流出液與過柱的混合藥液相當時，停止接收；接收的藥液調pH值為6.5～7.0，于55～65℃減壓回收乙醇后繼續濃縮、低溫干燥，得提取物；步驟5，以步驟4得到的提取物作為藥物活性成分，必要時加入藥物可接受的載體，制備成藥物制劑。2.根據權利要求1的益氣復脈制劑，其特征在于，制備方法如下：步驟1，紅參用6-8倍量的88-92％的乙醇提取2-4次，提取液回收乙醇至無醇味，加水冷卻，分離除去油層，水層用活性炭脫色，過濾除炭后，得到紅參濾液；步驟2，麥冬、五味子分別加4-8倍量的水煎煮2-4次，提取液濃縮至藥材藥液比為1-2：1-2，加乙醇到70-80％，放置沉淀，濾過后，濾液濃縮至藥材藥液比為1-2：1-2，麥冬液調節pH值為9，五味子液調節pH值為7，再加乙醇到80-90％，放置沉淀，過濾后分別得到麥冬濾液，五味子濾液；步驟3，步驟2得到的麥冬濾液調pH值為7，回收乙醇至無醇味，得到麥冬濃縮液；步驟4，將步驟3得到的麥冬濃縮液，步驟1得到的紅參濾液及步驟2得到的五味子濾液合并，加乙醇到50-60％，過濾后，濾液過D392樹脂柱，至有糖流出時，接收流出液，繼續用50-60％乙醇沖洗，至接收的流出液與過柱的混合藥液相當時，停止接收，接收的藥液調pH值為6.5～7.0，于55～65℃減壓回收乙醇后繼續濃縮，濃縮液低溫干燥得提取物；步驟5，以步驟4得到的提取物作為藥物活性成分，必要時加入藥物可接受的載體，冷凍干燥制備成注射用凍干制劑。3.根據權利要求1的益氣復脈制劑，其特征在于，制備方法如下：步驟1，紅參用90％乙醇回流提取三次，加90％乙醇分別為8、6、6倍；第一、二次分別為3小時，第三次2小時，合并提取液，減壓回收乙醇至無醇味，加水至500ml，冷置，分離除去上層油，水層煮至近沸，加入紅參藥材量的0.5％的活性炭，煮沸5分鐘，趁熱過濾除炭，濾液備用；步驟2，麥冬、五味子分別加水煎煮三次，麥冬、五味子加水量分別為5、4、4倍和7、6、6倍；第一次1小時，第二次45分鐘，第三次30分鐘，合并各自提取液，分別減壓濃縮至藥材藥液比為1：1，各加理論量乙醇至含醇量為75％，放置，濾過，濾液分別減壓濃縮至藥材藥液比2：1，再分別加40％氫氧化鈉溶液調節pH值分別為麥冬9、五味子7，按調堿前藥液量加入理論量乙醇至85％，放置，濾過；五味子濾液備用，步驟3，麥冬濾液加稀鹽酸回調pH值為7，減壓回收乙醇后至無醇味，備用；步驟4，將備用的麥冬濃縮液、紅參濾液及五味子濾液合并，調醇濃度為55％，混勻，過濾，濾液以每小時1.5～2倍樹脂床體積的速度過D392樹脂柱，藥材樹脂量比為1：1，用糖度計監測流出液至有糖流出時，接收流出液，并繼續用55％乙醇沖洗，至接收的流出液與過柱的混合藥液相當時，停止接收；接收的藥液調pH值為6.5～7.0，于55～65℃減壓回收乙醇后繼續濃縮至稠膏狀進行低溫干燥，得提取物；步驟5，取處方量的提取物，與甘露醇混合，加入加注射用水2000ml溶解，煮至近沸，加0.05～0.1％的活性炭，加熱煮沸10分鐘，濾過，濾液用氫氧化鈉溶液調pH值為6.0～7.0，加注射用水至總體積3升，無菌濾過，灌裝于西林瓶中，冷凍干燥，壓塞...

【專利技術屬性】
技術研發人員：楊悅武，葉正良，蘭舒玲，周學謙，周大錚，孫建強，
申請(專利權)人：天津天士力之驕藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：