一種頭孢替唑酸的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種頭孢替唑酸的制備方法，包括7-氨基-8-氧代-3-[（1,3,4-噻二唑-2-基硫基）甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成，羧基保護(hù)，酸酐的制備和頭孢替唑酸的生成反應(yīng)四大步驟。本發(fā)明專利技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明專利技術(shù)對(duì)合成的7-氨基-8-氧代-3-[（1,3,4-噻二唑-2-基硫基）甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸羧基進(jìn)行保護(hù)，避免與酸酐反應(yīng)生成頭孢替唑酸時(shí)，形成復(fù)雜的雜質(zhì)，從而提高收率，降低成本，以頭孢替唑酸與7-ACA的質(zhì)量比計(jì)，其總收率達(dá)到130%（總收率=頭孢替唑酸質(zhì)量/7-ACA質(zhì)量）。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及醫(yī)藥化工
，具體涉及。
技術(shù)介紹
頭孢替唑鈉，別名易替欣，為半合成的頭孢菌素衍生物，其作用機(jī)理是通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮抗菌活性。它適用于治療呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、敗血癥、腹膜炎等病癥。20世紀(jì)70年代在日本、美國、意大利相機(jī)生產(chǎn)，屬于第一代頭孢，因其價(jià)格便宜，性能好在臨床上仍廣泛使用。頭孢替唑酸是制備頭孢替唑鈉的主要原料，其性能的優(yōu)越直接影響著頭孢替唑鈉的質(zhì)量。目前，現(xiàn)有的頭孢替唑酸生產(chǎn)工藝存在收率較低、生產(chǎn)成本高缺點(diǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是提供一種工藝安全、收率高、成本低的頭孢替唑酸的制備方法。為了解決上述技術(shù)問題，本專利技術(shù)采用的技術(shù)方案為，其特征在于該方法包括以下步驟 1)7-氨基-8 -氧代-3 - [ (1,3,4 -噻二唑-2-基硫基)甲基]-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸的合成向反應(yīng)容器中加入乙酸乙酯、去甲噻二唑、3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸、甲酸及三氟化硼乙酸乙酯絡(luò)合物，在30°C ±5°C下反應(yīng)I. 5h后，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至配有亞硫酸氫鈉的水溶液反應(yīng)容器中，冷卻結(jié)晶，用稀氨水調(diào)pH至3. 0-3. 8,抽濾,洗漆干燥得7-氨基-8 -氧代-3 - [ (1,3,4-噻二唑-2-基硫基)甲基]-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸，反應(yīng)式為

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種頭孢替唑酸的制備方法，其特征在于：該方法包括以下步驟：1）7?氨基?8??氧代?3???[（1,3,4??噻二唑?2?基硫基）甲基]?5?硫雜?1?氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛?2?烯?2?羧酸的合成：向反應(yīng)容器中加入乙酸乙酯、去甲噻二唑、3?乙酰氧甲基?5?硫?7?氨基?8?氧?1?氮雜二環(huán)辛?2?烯?2羧酸、甲酸及三氟化硼乙酸乙酯絡(luò)合物，在30℃±5℃下反應(yīng)1.5h后，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至配有亞硫酸氫鈉的水溶液反應(yīng)容器中，冷卻結(jié)晶，用稀氨水調(diào)pH至3.0?3.8，抽濾，洗滌干燥得7?氨基?8??氧代?3???[（1,3,4??噻二唑?2?基硫基）甲基]?5?硫雜?1?氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛?2?烯?2?羧酸，反應(yīng)式為：；2）羧基保護(hù)：在反應(yīng)容器中加入二氯甲烷，降溫至10℃，再加入步驟1所得7?氨基?8??氧代?3???[（1,3,4??噻二唑?2?基硫基）甲基]?5?硫雜?1?氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛?2?烯?2?羧酸，控制反應(yīng)溫度為?10~0℃，流加四甲基胍，在0~5℃下攪拌30min使其充分溶解，然后降溫至?10℃?zhèn)溆茫磻?yīng)式為：?；3）酸酐的制備：向反應(yīng)容器中加入二氯甲烷、四氮唑乙酸，溫度降至?25℃±5℃，再快速加入三乙胺，控制溫度為15℃±1℃，攪拌溶解，溫度再降至?30℃±5℃，然后加入4?甲基吡啶及特戊酰氯，在?25℃±5℃溫度下反應(yīng)60min，最后降溫至?35℃?zhèn)溆茫磻?yīng)式為：；4）頭孢替唑酸的生成反應(yīng)：向步驟3酸酐反應(yīng)容器中加入步驟2所得羧基保護(hù)液，控制溫度為?20℃，并于?20℃~?25℃溫度攪拌反應(yīng)1.5h，攪拌條件下加入水，用三乙胺調(diào)體系pH值至6.0～6.3，靜置分層，在水相中加活性炭和保險(xiǎn)粉，脫色30min，過濾，濾液用3N的鹽酸調(diào)pH至2.0～2.5，降溫至5℃，養(yǎng)晶2h，再過濾，用水洗滌，分離得到頭孢替唑酸，反應(yīng)式為：。2012103769172100001dest_path_image002.jpg,dest_path_image004.jpg,dest_path_image006.jpg,dest_path_image008.jpg...

【技術(shù)特征摘要】
1.一種頭孢替唑酸的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟 1)7-氨基-8-氧代_3 - [ (1,3,4 -噻二唑-2-基硫基)甲基]-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸的合成 向反應(yīng)容器中加入乙酸乙酯、去甲噻二唑、3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸、甲酸及三氟化硼乙酸乙酯絡(luò)合物，在30°C ±5°C下反應(yīng)1.5h后，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至配有亞硫酸氫鈉的水溶液反應(yīng)容器中，冷卻結(jié)晶，用稀氨水調(diào)pH至3. 0-3. 8，抽濾，洗滌干燥得7-氨基-8 -氧代-3 - [ (1,3,4 -噻二唑-2-基硫基)甲基]-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸，反應(yīng)式為2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種頭孢替唑酸的制備方法，其特征在于步驟I中所述3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸、乙酸...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王德峰，王炳才，張耀斌，石飛，朱小飛，俞健鈞，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：江蘇德峰藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：