本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種頭孢替安的合成方法，以乙腈、7-氨基頭孢烷酸和1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巰基-四氮唑?yàn)樵希磻?yīng)制得7-氨基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]頭孢烷酸二鹽酸鹽；該產(chǎn)物與純化水和異丙醇反應(yīng)后脫色得到7-氨基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]頭孢烷酸鹽酸鹽；然后該化合物再經(jīng)過反應(yīng)加工得甲酰頭孢替安；甲酰頭孢替安再與異丙醇、純化水、鹽酸反應(yīng)生成頭孢替安粗品，最后經(jīng)過二次精制得到頭孢替安成品。本發(fā)明專利技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明專利技術(shù)制備的頭孢替安色澤為白色粉末，收率高，達(dá)到33%，適合工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于藥物合成領(lǐng)域，具體是。
技術(shù)介紹
頭孢替安，化學(xué)名為(61 ，71 )-7-_3--IH-四唑-5-基]硫代]甲基]-8-氧代-5-硫代-I-氮雜二環(huán)辛2-烯-2-羧酸，是第二代本合成頭孢菌素。臨床上主要是使用其二鹽酸鹽，用于治療敏感菌所致的各種感染。目前，國內(nèi)頭孢替安產(chǎn)業(yè)化的研究報(bào)道很少。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是提供。為了解決上述技術(shù)問題，本專利技術(shù)采用的技術(shù)方案為，其特征在于包括以下反應(yīng)步驟 (1)7-氨基-3-頭孢烷酸二鹽酸鹽(I )的制備 室溫下，在三口燒瓶中依次加入乙腈、7-氨基頭孢烷酸和1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巰基-四氮唑，攪拌混合均勻，滴入BF3 ·乙腈，滴畢，在20-25°C下反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，再依次加入丙酮和濃鹽酸，在20-25°C攪拌析晶30min，過濾，用丙酮洗滌，抽干，得化合物(I)濕品；權(quán)利要求1.，其特征在于包括以下反應(yīng)步驟 (1)7-氨基-3-頭孢烷酸二鹽酸鹽(I )的制備 室溫下，在三口燒瓶中依次加入乙腈、7-氨基頭孢烷酸和1-(2-二甲基氨基乙基)-1Η-5-巰基-四氮唑，攪拌混合均勻，滴入BF3 ·乙腈，滴畢，在20-25°C下反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，再依次加入丙酮和濃鹽酸，在20-25°C攪拌析晶30min，過濾，用丙酮洗滌，抽干，得化合物(I)濕品；2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的，其特征在于步驟(I)中所述乙腈、7-氨基頭孢烷酸、I-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巰基-四氮唑、丙酮和濃鹽酸質(zhì)量比為4. 7 1 0. 69 10. 5 :0. 8。3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的，其特征在于步驟(2)中所述純化水、異丙醇、化合物(II)、活性炭的質(zhì)量比為0. 47 7 1 0. 083。4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的，其特征在于步驟(3)中所述二氯甲烷、化合物(II)的質(zhì)量比8. I 1 ;三乙胺、2-甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷和氯化亞砜的質(zhì)量比為1.67 1 5. 59 48. 4 :0. 94。5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的，其特征在于步驟(4)中所述異丙醇、純化水、鹽酸、化合物(III)，活性碳、濃鹽酸和晶種的質(zhì)量比為I. 23 :0. 11 :0. 16 1 O.045 0. 019 0. 00036 。6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的，其特征在于步驟(5)中所述頭孢替安粗品、純化水、活性炭、XAD-16樹脂、連二亞硫酸鈉、濃鹽酸和晶種的質(zhì)量比為I :2 O.02 :0. 02 :0. 02 :0. 38 :0. 001。7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的，其特征在于步驟(6)中所述頭孢替安一次精品、純化水、活性炭、XAD-16樹脂、亞硫酸氫鈉、和晶種的質(zhì)量比為I :3. 85 O.03 :0. 06 :0. 016 :0. 0012。全文摘要本專利技術(shù)公開了，以乙腈、7-氨基頭孢烷酸和1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巰基-四氮唑?yàn)樵希磻?yīng)制得7-氨基-3-頭孢烷酸二鹽酸鹽；該產(chǎn)物與純化水和異丙醇反應(yīng)后脫色得到7-氨基-3-頭孢烷酸鹽酸鹽；然后該化合物再經(jīng)過反應(yīng)加工得甲酰頭孢替安；甲酰頭孢替安再與異丙醇、純化水、鹽酸反應(yīng)生成頭孢替安粗品，最后經(jīng)過二次精制得到頭孢替安成品。本專利技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于本專利技術(shù)制備的頭孢替安色澤為白色粉末，收率高，達(dá)到33%，適合工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用。文檔編號C07D501/36GK102898441SQ20121038364公開日2013年1月30日 申請日期2012年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月11日專利技術(shù)者唐子安 申請人:南通康鑫藥業(yè)有限公司本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種頭孢替安的合成方法，其特征在于：包括以下反應(yīng)步驟：（1）7？氨基？3？[1？(2？二甲基氨基乙基)？1H？四氮唑？5？基)硫甲基]頭孢烷酸二鹽酸鹽（Ⅰ）的制備室溫下，在三口燒瓶中依次加入乙腈、7？氨基頭孢烷酸和1？(2？二甲基氨基乙基)？1H？5？巰基？四氮唑，攪拌混合均勻，滴入BF3·乙腈，滴畢，在20？25℃下反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，再依次加入丙酮和濃鹽酸，在20？25℃攪拌析晶30min，過濾，用丙酮洗滌，抽干，得化合物（Ⅰ）濕品；？？？？？？？？？？？化合物（Ⅰ）？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？化合物（Ⅱ）化合物（Ⅲ）頭孢替安（Ⅳ）（2）7？氨基？3？[1？(2？二甲基氨基乙基)？1H？四氮唑？5？基)硫甲基]頭孢烷酸鹽酸鹽（Ⅱ）的制備室溫下，在三口燒瓶中加入純化水和異丙醇，攪拌下加入化合物（Ⅰ）濕品，溶解后加入活性炭，在30℃下脫色45min，雙層濾紙過濾除活性炭，并用水洗滌，合并濾液，保持溫度為25？30℃，用濃氨水調(diào)濾液pH值至2，并攪拌析晶1小時(shí)，過濾，用丙酮洗滌，抽干，在50℃下真空干燥得化合物（Ⅱ）；（3）甲酰頭孢替安（Ⅲ）的制備室溫下，于三口燒瓶中加入二氯甲烷，攪拌下加入化合物（Ⅱ），降溫至5℃以下，滴加三乙胺，攪拌混合液至溶清，繼續(xù)降溫至？10℃，保溫備用；室溫下，于三口燒瓶中加入2？甲酰氨基？噻唑基？4？乙酸、N,N？二甲基乙酰胺，攪拌至固體完全溶解，加入二氯甲烷，并降溫至？10℃以下，再加入氯化亞砜，加畢，在？10℃以下繼續(xù)反應(yīng)15min，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入恒壓滴液漏斗中，0℃以下滴入上述備用溶液中，滴畢，升溫至5℃，保溫反應(yīng)30min，再升溫至10℃，保溫反應(yīng)1小時(shí)，加入二氯甲烷，攪拌30min；10℃再加入二氯甲烷，繼續(xù)攪拌30min，過濾，二氯甲烷洗滌，抽干得化合物（Ⅲ）濕品；（4）頭孢替安（Ⅳ）的制備室溫下，于三口燒瓶中依次加入異丙醇、純化水、鹽酸，加熱至45℃，加入化合物（Ⅲ）濕品，加畢，攪拌溶清后計(jì)時(shí)反應(yīng)1小時(shí)；加入活性碳，計(jì)時(shí)脫色45min，用雙層濾紙過濾，濾液中加入丙酮，繼續(xù)攪拌15min，攪拌下加入濃鹽酸，再加丙酮至溶液渾濁，此時(shí)，加入0.05？g晶種，以20？r/min的速度攪拌30~40min，析出大量晶體時(shí)，降低攪拌速度至15？r/min，繼續(xù)加入丙酮，加畢，攪拌養(yǎng)晶1小時(shí)，過濾，洗滌，濾餅在30℃下真空干燥得化合物（Ⅳ）粗品；（5）頭孢替安的一次精制在裝有上述頭孢替安粗品的三口燒瓶中加入純化水，25℃下攪拌至溶清，加入活性炭、XAD？16樹脂、連二亞硫酸鈉，計(jì)時(shí)脫色45min，雙層濾紙過濾，水洗滌，濾液再用濾膜過濾，濾液降溫至15℃以下，加入濃鹽酸，再加丙酮至溶液渾濁，此時(shí)，加入0.03g晶種，以20r/min的速度攪拌30~40min，析出大量晶體時(shí)，降低攪拌速度至15？？r/min，繼續(xù)加入丙酮，加畢，攪拌養(yǎng)晶1小時(shí)，過濾、洗滌、？30℃真空干燥得頭孢替安一次精品；（6）頭孢替安的二次精制在裝有上述頭孢替安一次精品的三口燒瓶中加入純化水，25℃下攪拌至溶清，加入亞硫酸氫鈉、EDTA，降溫至15℃，滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH值<2，加入活性炭、XAD？16樹脂，計(jì)時(shí)脫色30min，雙層濾紙過濾，水洗滌，濾液再用濾膜過濾，濾液中加入丙酮至溶液渾濁，加入晶種，以20？r/min的速度攪拌30~40min，析出大量晶體時(shí)，降低攪拌速度至15？r/min，繼續(xù)加入丙酮，加畢，攪拌養(yǎng)晶1小時(shí)，過濾、丙酮洗滌，濾餅30℃真空干燥得頭孢替安成品。359530dest_path_image001.jpg,313710dest_path_image002.jpg,689984dest_path_image003.jpg,523948dest_path_image004.jpg...
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：唐子安，
申請(專利權(quán))人：南通康鑫藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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