4-甲基吡唑的制備方法技術

本發明專利技術公開了一種4-甲基吡唑的制備方法。首先以濃硫酸和水合肼為原料，加熱回流反應生成硫酸肼；然后將硫酸、硫酸肼和碘化鉀加入反應器中，在不斷攪拌的條件下加入異丁醛進行加熱回流反應，反應后對其反應液調節pH至7，然后依次進行萃取、干燥、蒸出溶劑，得到4-甲基吡唑粗品；對其所得粗品進行初次減壓蒸餾，以進行提純；將初次提純后的產品加入乙酸乙酯和石油醚的混合液進行重結晶，最后再次減壓蒸餾，得到4-甲基吡唑精制品。利用本發明專利技術制備4-甲基吡唑，在常壓條件下即可操作，制備方法簡單，有利于工業化生產；所得產品4-甲基吡唑純度較高，單個雜質含量小于0.1%，完全滿足質量要求。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種藥物的制備方法，屬于藥物化學領域，特別是涉及一種。
技術介紹
甲基吡唑是1998年初美國FDA批準由Orphan Medical公司生產的一種乙醇脫氫酶抑制劑，主要用于乙二醇、乙醇、甲醇等醇類中毒的解救。目前，關于甲基吡唑也有相關的文獻進行報道。例如1、H. R. Merkle等對甲基取代吡唑進行較為深入的研究。該文獻中甲基吡唑的合成即由異丁醛與水合肼在硫酸存在下反應得到，收率為49%。該合成方法存在的缺點是由于異丁醛沸點只有64°C，因此Merkle 等采用高壓釜，通過計量泵將異丁醛加入反應釜反應，其實驗操作較為繁瑣、麻煩。2、廖文文等將異丁醛與水合肼混合常壓下滴加到硫酸中，收率達45. 2%。該合成方法雖然避免了高壓反應。但是，該合成方法存在的缺點是反應過程中由于濃硫酸的存在，反應中產生較多雜質，顏色較黑，純度不夠。
技術實現思路
本專利技術要解決的技術問題是針對目前甲基吡唑合成現有技術中存在的缺點，提供一種甲基吡唑的制備方法。利用本專利技術技術方案制備甲基吡唑，在常壓條件下即可操作，制備方法簡單，并且所得產品純度較高。為了解決上述問題，本專利技術采用的技術方案為本專利技術提供一種，所述制備方法包括以下步驟a、硫酸餅的制備以濃硫酸和水合肼為原料，按照濃硫酸和水合肼二者之間質量比為I :1. O I. 5的比例稱取兩種原料，首先將稱取的濃硫酸加入反應容器中，并進行攪拌，將加入濃硫酸的反應容器放入低溫反應器中進行降溫，使反應器內溫度降至-10 0°C，在此溫度下緩慢加入水合肼，I 2h水合肼滴加完畢，將其溫度控制在O 10°C并不斷攪拌反應2 2. 5h，反應后進行抽濾，所得濾餅用無水乙醇進行洗滌，洗滌后的濾餅進行干燥，干燥后得到硫酸肼；b、4-甲基吡唑粗品的制備以步驟a制備的硫酸肼和異丁醛為主要原料，首先依次將硫酸、硫酸肼和碘化鉀加入到帶有回流裝置的反應器中，在5 15°C攪拌條件下滴加異丁醛，歷時I. 5 2h滴加完畢， 異丁醛滴加完畢后加熱至100°C回流反應4h ;回流反應結束后將其反應液降溫至O 5°C， 然后用氫氧化鈉溶液調至反應液pH值為6,接著加入飽和碳酸氫鈉溶液調至反應液的pH值為7，在調節pH值期間控制反應液溫度20 30°C ;然后采用乙酸乙酯對調節pH值為7的反應液進行萃取，萃取后所得有機相采用無水硫酸鎂干燥30 40min，然后蒸餾出溶劑，得到4-甲基吡唑粗品；所述硫酸肼和硫酸二者之間的摩爾比為1:2. O 5. O ;硫酸肼和異丁醛二者之間的摩爾比為I: I. O I. 5 ;硫酸肼和碘化鉀二者之間的摩爾比為1:0. 01 O. 02 ;所述硫酸肼與乙酸乙酯二者之間的比例為Ig 3 IOml ；C、4-甲基吡唑粗品的精餾將步驟b所得4-甲基吡唑粗品在真空度為O. 090 O. 097mPa的條件下進行減壓蒸餾， 收集110 116°C餾分，得到澄清無色或淡黃色液體，即為初次提純的4-甲基吡唑； d、4-甲基吡唑的精制將步驟c初次提純得到的4-甲基吡唑加入反應器中，加入乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，攪拌30 35min ;將所得溶液置于_5 0°C放置2小時，放置后進行抽濾，所得濾餅用 (TC石油醚洗滌，將洗滌后的濾餅在真空度為O. 090 O. 097mPa的條件下進行減壓蒸餾，收集110 116°C餾分，得到澄清無色液體，即為4-甲基吡唑精制品；所述初次提純得到的4-甲基吡唑與乙酸乙酯和石油醚的混合液二者之間的比例為 Ig 1 5ml ;所述乙酸乙酯和石油醚二者混合的體積比為I :3. O 8. O。根據上述的，步驟a中所述濃硫酸的質量百分濃度為98% ； 所述水合肼的質量百分濃度為80%。根據上述的，步驟a中所述洗滌后的濾餅進行干燥，其干燥條件是在40°C下鼓風干燥2小時。根據上述的，步驟b中所述硫酸的質量百分濃度為70% ； 所述氫氧化鈉溶液的質量百分濃度為50% ;所述碳酸氫鈉溶液的質量百分濃度為9%。本專利技術的積極有益效果I、利用本專利技術技術方案制備甲基吡唑，在常壓條件下即可操作，制備方法簡單，有利于工業化生產。本專利技術技術方案避免了現有技術中采用高壓反應釜進行反應的弊端。2、利用本專利技術技術方案制備得到的產品4-甲基吡唑純度較高，單個雜質含量小于O. 1%，完全滿足質量要求(本專利技術所得產品的相關檢測數據詳見表I)。表I本專利技術產品的檢測數據本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種4?甲基吡唑的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：a、硫酸肼的制備：以濃硫酸和水合肼為原料，按照濃硫酸和水合肼二者之間質量比為1：1.0～1.5的比例稱取兩種原料，首先將稱取的濃硫酸加入反應容器中，并進行攪拌，將加入濃硫酸的反應容器放入低溫反應器中進行降溫，使反應器內溫度降至?10～0℃，在此溫度下緩慢加入水合肼，1～2h水合肼滴加完畢，將其溫度控制在0～10℃并不斷攪拌反應2～2.5h，反應后進行抽濾，所得濾餅用無水乙醇進行洗滌，洗滌后的濾餅進行干燥，干燥后得到硫酸肼；b、4?甲基吡唑粗品的制備：以步驟a制備的硫酸肼和異丁醛為主要原料，首先依次將硫酸、硫酸肼和碘化鉀加入到帶有回流裝置的反應器中，在5～15℃攪拌條件下滴加異丁醛，歷時1.5～2h滴加完畢，異丁醛滴加完畢后加熱至100℃回流反應4h；回流反應結束后將其反應液降溫至0～5℃，然后用氫氧化鈉溶液調至反應液pH值為6，接著加入飽和碳酸氫鈉溶液調至反應液的pH值為7，在調節pH值期間控制反應液溫度20～30℃；然后采用乙酸乙酯對調節pH值為7的反應液進行萃取，萃取后所得有機相采用無水硫酸鎂干燥30～40min，然后蒸餾出溶劑，得到4?甲基吡唑粗品；所述硫酸肼和硫酸二者之間的摩爾比為1:2.0～5.0；硫酸肼和異丁醛二者之間的摩爾比為1:1.0～1.5；硫酸肼和碘化鉀二者之間的摩爾比為1:0.01～0.02；所述硫酸肼與乙酸乙酯二者之間的比例為1g：3～10ml；c、4?甲基吡唑粗品的精餾：將步驟b所得4?甲基吡唑粗品在真空度為0.090～0.097mPa的條件下進行減壓蒸餾，收集110～116℃餾分，得到澄清無色或淡黃色液體，即為初次提純的4?甲基吡唑；d、4?甲基吡唑的精制：將步驟c初次提純得到的4?甲基吡唑加入反應器中，加入乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，攪拌30～35min；將所得溶液置于?5～0℃放置2小時，放置后進行抽濾，所得濾餅用0℃石油醚洗滌，將洗滌后的濾餅在真空度為0.090～0.097mPa的條件下進行減壓蒸餾，收集110～116℃餾分，得到澄清無色液體，即為4?甲基吡唑精制品；所述初次提純得到的4?甲基吡唑與乙酸乙酯和石油醚的混合液二者之間的比例為1g：1～5ml；所述乙酸乙酯和石油醚二者混合的體積比為1：3.0～8.0。...

【技術特征摘要】
1.一種4-甲基吡唑的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟 a、硫酸餅的制備 以濃硫酸和水合肼為原料，按照濃硫酸和水合肼二者之間質量比為I :1. O I. 5的比例稱取兩種原料，首先將稱取的濃硫酸加入反應容器中，并進行攪拌，將加入濃硫酸的反應容器放入低溫反應器中進行降溫，使反應器內溫度降至-10 0°C，在此溫度下緩慢加入水合肼，I 2h水合肼滴加完畢，將其溫度控制在0 10°C并不斷攪拌反應2 2. 5h，反應后進行抽濾，所得濾餅用無水乙醇進行洗滌，洗滌后的濾餅進行干燥，干燥后得到硫酸肼； b、4-甲基吡唑粗品的制備 以步驟a制備的硫酸肼和異丁醛為主要原料，首先依次將硫酸、硫酸肼和碘化鉀加入到帶有回流裝置的反應器中，在5 15°C攪拌條件下滴加異丁醛，歷時I. 5 2h滴加完畢，異丁醛滴加完畢后加熱至100°C回流反應4h ;回流反應結束后將其反應液降溫至0 5°C，然后用氫氧化鈉溶液調至反應液pH值為6,接著加入飽和碳酸氫鈉溶液調至反應液的pH值為7，在調節pH值期間控制反應液溫度20 30°C ;然后采用乙酸乙酯對調節pH值為7的反應液進行萃取，萃取后所得有機相采用無水硫酸鎂干燥30 40min，然后蒸餾出溶劑，得到4-甲基吡唑粗品； 所述硫酸肼和硫酸二者之間的摩爾比為1:2. 0 5. 0 ;硫酸肼和異丁醛二者之間的摩爾比為I: I. 0 I. 5 ;硫酸肼和碘化鉀二者之間的摩爾比為1:0. 01 0...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王斐，張寶國，張宏波，朱贊梅，
申請(專利權)人：鄭州大明藥物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：