一種塞來昔布的制備方法技術

本發明專利技術屬藥物制藥領域，涉及塞來昔布的制備方法。將對甲基苯乙酮以及有機強堿的甲醇溶劑混合，與三氟乙酸乙酯在溫度至60-80℃反應，反應完畢液濃縮，通過PH調節劑調PH值2-4，萃取，有機相濃縮與異丙醇混合，控制溫度為60-80℃，向混合液中加入對肼基磺酰胺鹽酸鹽，回流，反應畢，加入活性炭熱濾，加水析晶，得到塞來昔布粗品，粗品用N，N-二甲基甲酰胺和水混合溶劑重結晶，得到高純度的塞來昔布。發明專利技術制備得到的塞來昔布具有純度高，收率高的有益效果。

【技術實現步驟摘要】

專利技術屬醫藥
，涉及一種塞來昔布的新的制備方法。
技術介紹
塞來昔布是一種新一代的NSAID，具有獨特的作用機制即特異性地抑制C0X-2。炎癥刺激可誘導C0X-2生成，因而導致炎性PG類物質的合成和聚積，尤其是前列腺素E2，引起炎癥、水腫和疼痛。塞來昔布可通過抑制C0X-2，阻止類物質的產生，達到抗炎、鎮痛及退熱作用。體外及體內試驗表明塞來昔布與基礎表達的C0X-1親和力極弱，治療劑量的塞來昔布不影響由C0X-1激活的芡多類物質的合成，因此不干擾組織中與C0X-1相關的正常生理過程，尤其是胃、腸、血小板和腎等組織中
技術實現思路
本專利技術提供了一種有關物質及收率都得到提高的新的塞來昔布的制備方法。本專利技術所涉及的制備方法是通過以下方法實現對甲基苯乙酮以及作為反應溶劑的甲醇混合，有機強堿存在條件下，控制溫度不高于30°C,向此混合液中滴加三氟乙酸乙酯,滴加完畢后，升高溫度至60-80°C,使反應完畢后，濃縮，通過PH調節劑調PH值2-4，萃取，有機相濃縮得中間體I。中間體I與作為反應溶劑的異丙醇混合，控制溫度為60-80°C，向混合液中加入對肼基磺酰胺鹽酸鹽，升溫回流，反應畢，加入活性炭熱濾，加入水析晶，得到塞來昔布粗品，粗品用N，N- 二甲基甲酰胺和水混合溶劑重結晶，得到塞來昔布。所述的制備方法，其特征在于所述醇類有機溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇中的一種或任意比例的混合。所述的有機堿為甲醇鈉。所述PH調節劑為稀鹽酸。所述的制備方法，其特征在于所述的溫度范圍優選為70°C。所述的制備方法，其特征在于所述的對甲基苯乙酮與三氟乙酸乙酯投料量摩爾比為15 : I I : 15，優選為8 : I I : 8，更優選為I : 5。所述的制備方法，其特征在于所述的N，N-二甲基甲酰胺和水混合溶劑的體積比為10 : I I : 10，優選為8 : I I : 8，更優選為I : 5。本專利技術制備得到的產品滿足以下標準a、按無水物計算，含C17H14F3N3O2S應不少于99. 5% ；b、有關物質不聞于O. I % ；c、熾灼殘渣不過0.1%;d、性狀為白色粉末。本專利技術制備得到的塞來昔布具有純度高，收率高的有益效果。具體實施例方式實施例I在裝備有油浴，磁力攪拌，溫度計，回流冷凝管的三口燒瓶中于25°C下加入對甲基苯乙酮(21. 04g, 157mmol) ,25%的甲醇鈉的甲醇溶液(100ml, 463mmol),然后往此反應液中滴加三氟乙酸乙酯(80ml，672mmol)。然后升溫到60°C攪拌12小時，然后TLC點板對甲基苯乙酮反應完全，濃縮除去溶劑，得固體，固體用10%的鹽酸調PH值為3，用乙酸乙酯萃取，有機相濃縮得到油狀中間體I重32. 65g，收率90. 5%。在裝備有油浴，磁力攪拌，溫度計，回流冷凝管的三口燒瓶中于20°C下加入中間體I (31. 50137mmo I)，異丙醇(800ml)，然后往此反應液中加入對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽(36. 70gl64mmol)，然后升溫到80°C攪拌12小時，反應畢，加入活性炭熱濾，濾液加水4000ml，析出固體，過濾，得到塞來昔布粗品51. 12g，收率97. 9%。粗品用N，N-二甲基甲酰胺和水重結晶，得到塞來昔布產品47. 80g，收率93. 5%，總收率為79. 80%。·實施例2在裝備有油浴，磁力攪拌，溫度計，回流冷凝管的三口燒瓶中于25°C下加入對甲基苯乙酮(21.04g，157mmOl)，25%的甲醇鈉的甲醇溶液(120ml)，然后往此反應液中滴加三氟乙酸乙酯(80ml，672mmol)。然后升溫到80°C攪拌14小時，然后TLC點板對甲基苯乙酮反應完全，濃縮除去溶劑，得固體，固體用10%的鹽酸調PH值為2-3，用乙酸乙酯萃取，有機相濃縮得到油狀中間體I重33. 65g，收率93. 19%。在裝備有油浴，磁力攪拌，溫度計，回流冷凝管的三口燒瓶中于20°C下加入中間體I (33. 65146mmol),異丙醇(600ml),然后往此反應液中加入對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽(37.8gl69mmol)，然后升溫到60°C攪拌12小時，反應畢，加入活性炭熱濾，濾液加水4000ml，析出固體，過濾，得到塞來昔布粗品54. 41g，收率97. 5%。粗品用N，N- 二甲基甲酰胺和水重結晶，得到塞來昔布產品50. 40g，收率92. 6. 5%，總收率為84. 14%。實施例3在裝備有油浴，磁力攪拌，溫度計，回流冷凝管的三口燒瓶中于25°C下加入對甲基苯乙酮(21.04g，157mmOl)，35%的甲醇鈉的甲醇溶液(70ml)，然后往此反應液中滴加三氟乙酸乙酯(80ml，333mmol)。然后升溫到70°C攪拌11小時，然后TLC點板對甲基苯乙酮反應完全，濃縮除去溶劑，得固體，固體用10%的鹽酸調PH值為4，用乙酸乙酯萃取，有機相濃縮得到油狀中間體I重33. 25g，收率92. 07%.在裝備有油浴，磁力攪拌，溫度計，回流冷凝管的三口燒瓶中于20°C下加入中間體1(33. 25144mmol),異丙醇(IOOOml),然后往此反應液中加入對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽(37. 3gl67mmol)，然后升溫到70°C攪拌12小時，反應畢，加入活性炭熱濾，濾液加水4000ml，析出固體，過濾，得到塞來昔布粗品53.44g，收率96. 9%。粗品用N，N-二甲基甲酰胺和水重結晶，得到塞來昔布產品50. 27g，收率94. 1%，總收率為83. 95%。實施例4在裝備有油浴，磁力攪拌，溫度計，回流冷凝管的三口燒瓶中于25°C下加入對甲基苯乙酮(21.04g，157mmOl)，25%的甲醇鈉的甲醇溶液(130ml)，然后往此反應液中滴加三氟乙酸乙酯(80ml，333mmol)。然后升溫到60_80°C攪拌12小時，然后TLC點板對甲基苯乙酮反應完全，濃縮除去溶劑，得固體，固體用10%的鹽酸調PH值為2-3，用乙酸乙酯萃取，有機相濃縮得到油狀中間體I重33. 35g，收率92. 3%。在裝備有油浴，磁力攪拌，溫度計，回流冷凝管的三口燒瓶中于20°C下加入中間體1 (33. 35145mmol),異丙醇(800ml),然后往此反應液中加入對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽(37. 4gl67mmol)，然后升溫到60_80°C攪拌12小時，反應畢，加入活性炭熱濾，濾液加水4000ml，析出固體，過濾，得到塞來昔布粗品53. 71 g，收率97. I %。粗品用N，N- 二甲基甲酰胺和水重結晶，得到塞來昔布產品49. 46g，收率92. 1%，總收率為82. 58%。實施例5純度(有關物質)及含量測定有關物質及含量測定均采用高效液相色譜法，結果見下表。權利要求1.，其特征在于將對甲基苯乙酮以及有機強堿的甲醇溶劑混合，與三氟乙酸乙酯在溫度至60-80°C反應，反應完畢液濃縮，通過PH調節劑調PH值2-4，萃取，有機相濃縮與異丙醇混合，控制溫度為60-80°C，向混合液中加入對肼基磺酰胺鹽酸鹽，回流，反應畢，加入活性炭熱濾，加水析晶，得到塞來昔布粗品，粗品用N，N-二甲基甲酰胺和水混合溶劑重結晶，得到高純度的塞來昔布。2.權利要求I所述的有機堿為甲醇鈉。3.權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的溫度范圍本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種塞來昔布的制備方法，其特征在于將對甲基苯乙酮以及有機強堿的甲醇溶劑混合，與三氟乙酸乙酯在溫度至60？80℃反應，反應完畢液濃縮，通過PH調節劑調PH值2？4，萃取，有機相濃縮與異丙醇混合，控制溫度為60？80℃，向混合液中加入對肼基磺酰胺鹽酸鹽，回流，反應畢，加入活性炭熱濾，加水析晶，得到塞來昔布粗品，粗品用N，N？二甲基甲酰胺和水混合溶劑重結晶，得到高純度的塞來昔布。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：儲剛，霍立茹，王正澤，林輝，徐超，魏偉業，
申請(專利權)人：南京長澳醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：