塞來昔布晶型Ⅱ及其制備方法和用途技術

本發明專利技術涉及塞來昔布晶型Ⅱ及其制備方法，還涉及用本發明專利技術所得的塞來昔布晶型Ⅱ制備的藥物組合物及其用途。該塞來昔布晶型Ⅱ以其X-射線粉末衍射圖譜、差示熱分析圖譜及紅外光譜圖表征。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于自身免疫調節藥物
，更具體地說，本專利技術涉及塞來昔布晶型II及其制備方法和用于制備治療解熱、鎮痛、抗關節炎藥物方面的應用。
技術介紹
風濕關節炎(rheumatoid arthritis RA)是一種致殘性較強的系統性自身免疫性疾病，如不積極有效的治療，一般在I至2年內將發生關節侵蝕性病變。目前，RA治療為兩大類藥物，非甾體類抗炎鎮痛藥(NSAIDs)和改變病程抗風濕藥(DMARDs)。NSAIDs主要作用是減輕RA患者的關節疼痛、腫脹及改善關節功能，但其對胃腸道的嚴重不良反應限制了它 的使用。重組的酶學研究表明，其對C0X-2和C0X-1的IC5tl分別為O. 04 μ mol/L和15 μ mol/L，對C0X-2的選擇性抑制強度比對C0X-1的選擇性抑制作用強375倍塞來昔布能最大限度抑制C0X-2，而對C0X-1抑制并不明顯，這使得它具有較強解熱、鎮痛、抗關節炎活性，又不影響胃粘膜屏障、血小板及腎功能，從而顯著降低了非留體抗炎藥(NSAIDs)常見的不良反應。塞來昔布，英文名Celecoxib,化學結構式為 H2N^P在WO 1995/15316揭示了其化學結構、制造方法、用途。本專利技術人在實驗中意外的發現塞來昔布具有多種結晶形態(乙酸乙酯晶型、甲醇晶型、乙醇晶型，四氫呋喃晶型)，不同的晶體表現出優良的理化性質，溶媒回收經濟，含水量相對穩定并可直接用于藥物的制劑如膠囊和顆粒劑中從而改善了制劑的性能。本專利技術基于上述發現得以完成。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種塞來昔布晶型II，用于治療關節炎。本專利技術的另一個目的在于提供適合工業化生產的塞來昔布晶型II的制備法。本專利技術的再一個目的在于提供含有塞來昔布晶型II的藥物組合物。本專利技術還有一個目的是公開了含有塞來昔布晶型II的藥物組合物在制備治療風濕關節炎藥物方面的應用。本專利技術所公開的塞來昔布晶型II具有良好的熔點和質量，其質量純度至少為99. 5%。塞來昔布晶型II具有大規模合成或配制成治療用制劑所需的性能，對光、濕、熱穩定，便于生產、儲存。為實現本專利技術的上述目的，采用如下技術方案本專利技術所述的塞來昔布晶型II，為甲醇溶劑化形，其以度2 Θ表示的使用Cu-Ka輻射的X射線粉末衍射光譜(“XRD”)在5. 24、10. 76、16. 14和21. 56有峰。紅外吸收光譜在 3338. 26,3231. 82,3098. 28、1347. 60 和 1163. 95cm_1 有特征性譜帶，其 DSC 吸熱轉變在157-162 O。本專利技術提供的塞來昔布晶型II，測試方法如下I. X-射線粉末衍射儀器日本理學D/MAX-2500. 1708X射線多晶粉未衍射儀革巴Cu-Ka 福射,2Θ = 2_40°C階躍角0.04°C計算時間0. 5秒管壓40KV管流100mA掃描速度8°C/min濾片石墨單色器2.差示掃描量熱法(DSC) 儀器日本理學標準型TG-DTA分析儀溫度范圍室溫 300°C升溫速度10°C/分鐘塞來昔布晶型II其DSC吸熱轉變在157_162°C。3.紅外光譜(IR)儀器PE_983G紅外光譜儀樣品制備KBr壓片塞來昔布晶型II (溴化鉀壓片)的紅外光譜波數為(cnT1)為在3338.26、3231. 82,3098. 28、1347. 60 和 1163. 95cm_1 有特征性譜帶，4.熔點儀器YTR_3型熔點儀(天津大學精密儀器廠)塞來昔布晶型II的熔點為157_162°C。本專利技術制備塞來昔布晶型II的方法，包括將塞來昔布原料加入結晶化溶劑中，力口熱、回流、過濾，濾液室溫放置冰箱18-24小時，過濾，濾餅洗滌，50-60°C減壓干燥，制得晶狀塞來昔布。其中所述的結晶化溶劑選自甲醇。結晶形態塞來昔布理化性質及其藥效學研究一、塞來昔布晶型II的穩定性取塞來昔布晶型II于稱量瓶中，分別于60°C、4500±500LX光照，和75%相對濕度下放置，于5天、10天取樣，HPLC法測定有關物質，結果如表I。表I塞來昔布晶型II穩定性影響因素測定結果放置條件原有粉末塞來昔布晶型II 時間雜質總量％雜質總量％ O天未檢出未檢出600C 5 天0.0640.067 600C 10 天0.0720.089光照 5 天0.0180.020光照 10 天0.0400.091 92.5%濕度 5 天0.0160.090 92.5%濕度 10 天0.0100.082結論塞來昔布晶型II在60°C、4500±500LX光照和92. 5%相對濕度下放置10天，有關物質均未見明顯增加。·二、大鼠口服塞來昔布4種晶型原料后的藥代動力學試驗材料和方法I.受試原料天津藥物研究院合成的塞來昔布乙酸乙酯晶型、甲醇晶型、乙醇晶型，四氫呋喃晶型。2分組給藥選用Wistar大鼠40只，按體重隨機分為4組，每組10只，雌雄兼用，禁食16小時后，各組分別口服灌胃塞來昔布4種晶型(乙酸乙酯晶型、甲醇晶型、乙醇晶型，四氫呋喃晶型)，劑量各為20mg/kg。分別于給藥后O. 17,0. 5、1、2、3、4、6、8、12、18和24小時眼眶取血，分離血清，-20°C保存待測。3色譜條件固定相Diamonsil C18 柱，10 μ m, 250X4. 6mm(I. D.),柱溫 3CTC。流動相甲醇水=70 : 30,流速lml/min。檢測波長215nm，靈敏度0.005AUFS。進樣量20μ I。4血樣處理取大鼠血清200 μ 1，加入內標(塞來昔布中間體200 μ g/ml) 10 μ 1，混勻后加入DMF (N、N- 二甲基甲酰胺)200 μ 1，振蕩IOmin,放置30分鐘，以10000轉/min的速度離心1011^11，取上清液2(^1進樣。5血藥濃度測定測定標準曲線后，得出直線回歸方程(y = ax+b)。測定大鼠給藥后血樣所得峰面積的比值，根據直線回歸方程計算出血藥濃度，并經3P97藥代計算程序計算藥代參數。6 儀器HPLC 測試系統島津 SPD-IOAUv 檢測器，Hi-Tech P4000 高壓泵，LabAllianceAS1000自動進樣器，ANASTAR色譜工作站。HT-230A柱溫箱天津市恒奧科技發展有限公司生產。TGL-16G臺式高速離心機上海安亭科學儀器廠制造。WX-80A微型旋渦混合儀上海滬西分析儀器廠生產。7.研究結果 I_ CmaxAUC(o-Tn)Tpeak藥物(ng/ml)(ng-hr /ml)(min) 4種晶型 783.8±259.4 2863.2±732.3150±30原粉末 804.0±683.4 2955.0±633.3150±29.2注表中數據為平均數土標準差(η = 6).結論大鼠口服塞來昔布4種晶型原料后的藥代動力學研究表明，大鼠口服灌胃20mg/kg的塞來昔布4種晶型，從藥代參數可見，4種晶型的不同參數之間存在一定差異，但基本都在同一個數量級范圍內，4種晶型均可以開發成新的藥物，4種晶型的結構穩定，在動物體內的吸收、消除基本一致。本專利技術的塞來昔布晶型II在制備治療風濕關節炎藥物方面顯現出較高的生物活性。本專利技術提供的藥物組合物含有塞來昔布晶型II和藥學上可接受的載體。本專利技術塞來昔布晶型II，適于口服給藥制本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種塞來昔布晶型Ⅱ，其特征在于，所述的塞來昔布晶型Ⅱ使用Cu？Ka輻射，以度2θ表示的X射線粉末衍射光譜在5.24、10.76、16.14和21.56有峰。

【技術特征摘要】
1.一種塞來昔布晶型II，其特征在于，所述的塞來昔布晶型II使用CU-Ka輻射，以度2Θ表示的X射線粉末衍射光譜在5. 24、10. 76、16. 14和21. 56有峰。2.如權利要求I所述的塞來昔布晶型II，其特征在于，紅外吸收光譜在3338.26、3231. 82,3098. 28、1347. 60 和 1163. 95cm_1 有特征性譜帶，其 DSC 吸熱轉變在 157-162。。。3.一種制備權利要求1-2所述塞來昔布晶型...

【專利技術屬性】
技術研發人員：梅林雨，羅振福，梁忠信，鄭志超，高晶，靳朝東，張宗鵬，
申請(專利權)人：天津藥物研究院，
類型：發明
國別省市：