本發明專利技術通常與治療化合物領域有關。更具體地，本發明專利技術與其中抑制11β-羥基類固醇脫氫酶1型（11β-HSD1）的以下化學式（I）的某些3,3-二取代的-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮、3,3-二取代的-(6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮、和4,4-二取代的哌啶-1-基)-[5-(1H-吡唑-4基)-噻吩-3-基]-甲酮化合物有關。本發明專利技術也與包括此類化合物的藥物組合物、和此類化合物和組合物在體外和體內抑制11β-羥基類固醇脫氫酶1型；治療通過抑制11β-羥基類固醇脫氫酶1型而改善的疾病；治療代謝綜合癥，其包括疾病如2型糖尿病和肥胖癥，和相關性疾病，包括胰島素抵抗、高血壓、脂質疾病和心血管疾病如缺血性（冠脈）心臟疾病；治療CNS疾病如輕度認知功能障礙和早期癡呆癥，包括阿爾茨海默氏癥等等的應用有關。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】,3-二取代的-(8-氮雜雙環辛烷-8-基)-[5-(1H-吡唑-4 ...的制作方法
本專利技術通常與治療化合物領域有關。更具體地，本專利技術與其中抑制11β_羥基類固醇脫氫酶 I 型(11 β-hydroxysteroid dehydrogenase type I) (11 β-HSD1)的某些3，3-二取代的-(8-氮雜雙環辛烷-8-基)--甲酮、3，3- 二取代的-(6-氮雜雙環庚烷-6-基)--甲酮、和4，4-二取代的-(哌啶-I-基)--甲·酮化合物有關。本專利技術也與包括這樣的化合物的藥物組合物、和這樣的化合物和組合物，在體內和體外，抑制11 β -羥基類固醇脫氫酶I型；治療由11 β -羥基類固醇脫氫酶I型的抑制而改善的疾病；治療代謝綜合癥，其包括疾病如2型糖尿病和肥胖癥，和相關性疾病，包括胰島素抵抗(insulin resistance)、高血壓、脂質疾病和心血管疾病如缺血性(冠脈)心臟疾病；治療CNS疾病如輕度認知功能障礙和早期癡呆癥，包括阿爾茨海默氏癥，等等的應用有關。
技術介紹
為了更充分地描述和披露本專利技術和本專利技術有關的技術狀態，此處引用了許多出版物。這些參考文獻的每個的全部內容都包括在本公開中以供參考，其程度就如同特別和單獨地指出每個單獨的參考文獻包括在此以供參考一樣。遍及本說明書，包括隨附的權利要求，除非上下文另外要求，單詞“包括”和變型如“包括”和“具有”將被理解為暗示包括規定的整體(整數)或步驟，或整體或步驟的組，但是不排除任何其他整體或步驟，或整體或步驟的組。應該注意，如本說明書和隨附權利要求中使用的，除非上下文另外明確地規定，單數形式“一個”、“一種”和“該”包括復數參考。因此，例如，“一種藥學載體”的參考包括兩個或更多這樣的載體的混合物，等等。此處，常常將范圍表示成從“約” 一個具體的值，和/或到“約”另一個具體的值。當表達這樣的范圍時，另一個實施例包括從一個具體的值和/或到其他具體的值。同樣地，當通過先行詞“約”的使用將值表示成近似值時，應該理解，具體的值形成另一個實施例。本公開可包括有益于理解本專利技術的信息。它不是承認此處提供的任何信息是現有技術或與目前要求的專利技術有關的技術，也不是承認特別地或隱含地參考的任何出版物是現有技術。糖皮質激素(人類中的皮質醇，嚙齒動物中的腎上腺酮)是調節涉及應激和代謝信號的途徑的范圍的激素。它們是胰島素作用的拮抗劑且損害胰島素依賴的葡萄糖攝取、增加脂解、和增強肝的糖質新生。這些影響在庫欣綜合癥(Cushing’ s syndrome)中是明顯的，其是由升高的糖皮質激素的循環水平引起的疾病。庫欣綜合癥的特征是不同的且反映體內糖皮質激素受體的組織分布。它們包括一組代謝(中心/內臟肥胖、胰島素抵抗、高血糖癥、血脂異常(dyslipidaemia))和心血管(高血壓)異常，當在沒有庫欣綜合癥的患者中觀察時，其組成代謝綜合癥。這些異常賦予心血管病重大的風險。另外，庫欣綜合癥與包括抑郁和認知損害的神經精神病學表現有關。糖皮質激素過量的原因消除之后，庫欣綜合癥的特征是可逆的。應該承認，通過11 β-羥基類固醇脫氫酶細胞內轉化活性皮質醇和非活性的皮質酮，將糖皮質激素活性控制在組織水平上(參考，例如，Seckl et al.，2001)。這些酶存在于兩種截然不同的亞型(同種型，isoform沖。在肝、脂肪組織、腦、骨骼肌、血管平滑肌和其他器官中表達催化活化皮質酮的反應的11 β -HSDl,同時，主要地在腎中表達使皮質醇失活的11β -HSD2。利用生胃酮在大鼠和人類中對11 β -HSDl的藥理學抑制(參考，例如，Walker etal.，1995)，和在大鼠中的轉基因敲除(參考，例如，Kotelevtsev et al.，1997)，導致增強·的肝胰島素敏感性和減少的糖質新生和肝糖分解，表明11 β -HSDl抑制將是2型糖尿病和其他胰島素抵抗綜合癥的有用的治療。此外，缺少11 β -HSDl的大鼠具有低的甘油三酸酯，增加的HDL膽固醇、和增加的阿樸脂蛋白(apo-lipoprotein) A-I水平(參考,例如，Mortonet al.，2001)，表明11 β-HSDl的抑制劑可能是動脈粥樣硬化的治療有用的試劑。已經通過轉基因大鼠和人類中的研究加強了 11 β-HSDl和代謝綜合癥之間的聯系。使在兩個不同的基因背景上的11 β-HSDl敲除的大鼠免受飲食肥胖(參考，例如，Mortonet al.，2004)影響，而對2型糖尿病患者的生胃酮的給予增強了胰島素敏感性(參考，例如，Andrews et al.，2003)。盡管肝11 β-HSDl在代謝疾病上發揮了主要的影響，但是它已經很明顯，脂肪組織中的11 β -HSDl在代謝疾病中也是重要的。在脂肪組織中具有11 β -HSDl的轉基因過度表達的大鼠(參考，例如，Masuzaki et al.，2001)比在肝中具有過度表達的大鼠(參考，例如，Paterson et al.，2004)具有更嚴重的代謝綜合癥和肥胖。在肥胖的人類中，脂肪組織中的11 β-HSDl活性增強，但是肝中的酶活性減少(參考，例如，Rask etal.，2001)。在具有2型糖尿病的肥胖人類中，同樣地脂肪組織中的11 β -HSDl活性增加，但是肝中11 β -HSDl活性維持不變(參考，例如，Stimson et al, 2010)。在CNS中，在認知重要的區域中如，海馬狀凸起、前腦皮層、和小腦中高度地表達11β-HSDl (參考，例如，Moisan et al，1990)。升高的皮質醇與認知功能紊亂有關，糖皮質激素具有一系列神經毒害作用。使11 β-HSDl敲除的大鼠免受年齡有關的認知功能紊亂(參考，例如，Yau etal，2001)，同時已經顯示了 11 β-HSDl抑制劑生胃酮的給予，增強了老年人和在非文字記憶中具有選擇性損害的2型糖尿病患者的認知功能(參考，例如，Sandeepet al.，2004)。因此，11 β -HSDl抑制劑是表征為認知損害的疾病如阿爾茨海默癥疾病的治療中潛在的治療有用的藥物。在血管壁中也表達11 β-HSD的同工酶(參考，例如，Walker et al. , 1991; Christyet al.，2003)。在血管平滑肌中表達11 β-HSD1，而在內皮細胞中表達11 β-HSD2，其中它調節內皮依賴的血管舒張(參考，例如，Hadoke et al.，2001)。11 β-HSDl敲除的大鼠具有正常的血管功能，但是它們在對炎癥或缺血的響應中表現出增強的血管形成(參考，例如，Small et al.，2005)和在內腔動脈損傷或血管成形術之后表現減少的內膜增生。這在心肌梗塞的處理中提供治療潛能，因為11 β-HSDl的抑制可增強缺血組織的血管再生(revascularisation),和在閉塞性動脈粥樣硬化血管疾病中提供治療潛能。研究已經顯示了，11 β-HSDl影響人類眼內壓(參考，例如，Rauz et al.，2001)。在青光眼的治療中，11 β -HSDl的抑制可用于減少眼內壓。糖皮質激素涉及骨形成和骨骼發展的調節。利用生胃酮處理健康的志愿者導致骨再吸收標記的減少，表明11本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：斯科特·彼得·韋伯斯特，喬納森·羅伯特·塞克爾，布賴恩·羅伯特·沃克，彼得·瓦爾德，托馬斯·大衛·帕林，黑茲爾·瓊·迪克，特雷弗·羅伯特·佩里奧爾，
申請(專利權)人：愛丁堡大學，
類型：
國別省市：
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