【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】用作ATR激酶抑制劑的2-氨基吡啶衍生物
技術介紹
ATR( “ATM和Rad3相關的”)激酶是涉及對DNA損傷的細胞應答的蛋白激酶。ATR激酶與ATM( “毛細血管擴張性共濟失調突變”)激酶和許多其他蛋白質一起起作用以調節對DNA損傷的細胞應答，通常稱作DNA損傷應答(“DDR” )。DDR刺激DNA修復，促進存活和通過活化細胞周期檢查點而阻礙細胞周期進程，從而提供修復時間。沒有DDR，則細胞對DNA損傷敏感得多，并且易死于由內源性細胞過程例如DNA復制或常用于癌癥療法的外源性DNA損傷劑誘導的DNA損害。健康細胞可以依賴于許多用于DNA修復的不同蛋白質，包括DDR激酶ATR。在一些情況中，這些蛋白質可以通過活化功能性多余DNA修復過程彼此補償。相反，許多癌細胞在一些其DNA修復過程(例如ATM信號傳導)中隱藏缺陷，且由此展示對包括ATR在內的其保持完整的DNA修復蛋白的更大依賴性。 此外，許多癌細胞表達活化的癌基因或缺乏關鍵腫瘤抑制基因，且這可以使得這些癌細胞傾向于DNA復制的失調期，這反過來導致DNA損傷。ATR已經作為DDR的關鍵成分與對受損DNA復制的應答有牽連。作為結果，這些癌細胞比健康細胞更依賴于ATR活性用于存活。因此，ATR抑制劑可以在單獨使用或與DNA損傷劑聯用時用于癌癥治療，因為它們切斷了 DNA復制機制，而該復制機制對許多癌細胞中的細胞存活而言比健康正常細胞中的細胞存活更重要。實際上，已經證實ATR功能的破壞(例如通過基因刪除)在無論有無DNA損傷劑的存在下都促進癌細胞死亡。這提示了 ATR抑制劑作為單一活性劑和作為有效增敏劑在放療和具遺...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.05.12 US 61/333,8541.式III化合物2.權利要求I的化合物，其中m是O。3.權利要求2的化合物，其中η是O。4.權利要求I一 3任一項的化合物，其中R1是異噁唑基或噁二唑基。5.權利要求4的化合物，其中R1任選地被一次出現的J1取代。6.權利要求5的化合物，其中J1是-(V2)m-Q3,其中m是O。7.權利要求6的化合物，其中J1是苯基。8.權利要求7的化合物，其中Jq3是鹵素或X-R。9.權利要求5的化合物，其中J1是任選被CH2NHCH3、甲基或氟取代的苯基。10.權利要求I的化合物，其中η是I。11.權利要求10的化合物，其中L是-C(O)NH-,R1是苯基。12.權利要求2的化合物，其中Q是芳族的。13.權利要求12的化合物，其中R2是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噻吩基。14.權利要求13的化合物，其中R2是吡啶基。15.權利要求I的化合物，其中Q是非芳族的。16.權利要求15的化合物，其中R2是1，2，3，6-四氫吡啶基或N-烷基吡啶酮。17.權利要求I一 16任一項的化合物，其中Jq是V-R或_(V2)m-Q3。18.權利要求17的化合物，其中V是S(O)2或C(O);V2是S(O)2或C(O)。19.權利要求18的化合物，其中R是Cy烷基，Q3是3— 7元飽和或不飽和單環的環，具有O — 2個獨立選自氮、氧或硫的雜原子。20.權利要求I的化合物，其中η是O或I;L是-C(O)NH- ；RJ是苯基、噁二唑基或異噁唑基是O ;R2是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基或1，2，3，6-四氫吡啶基；JQ是V-R或-(V2)m-Q3,其中V是SO2或CO，R是Cm烷基；V2是S(O)2或C(O) ;Q3是5 — 7元單環的環，具有O — 2個選自氧、氮或硫的雜原子。21.權利要求I的化合物，其中η是O或I;L是-C(O)NH- ；RJ是苯基、噁二唑基或異噁唑基J1是任選被CH2NHCH3、甲基或氟取代的苯基;m是O ;R2是苯基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基或1，2，3，6-四氫吡啶基；JQ是SO2 (呋喃基)、CO (高哌嗪基)或SO2 (Cp6烷基)。22.權利要求I的化合物，選自如下23.藥物組合物，所述組合物包含權利要求1-22任一項的化合物和藥學上可接受的載體。24.治療患者癌癥的方法，所述方法包括給予權利要求1-22任一項的化合物或其藥學上可接受的衍生物。25.權利要求24的方法，所述方法還包括對所述患者給予選自DNA-損傷劑的另外的治療劑；其中所述另外的治療劑適合于所治療的疾病；且所述另外的治療劑與所述化合物作為單一劑型一起給予或作為多劑型的組成部分與所述化合物分開給予。26.權利要求25的方法，其中所述DNA-損傷劑選自化療或放射治療。27.權利要求25的方法，其中所述DNA-損傷劑選自電離輻射、模擬放射性新制癌菌素、鉬類藥物、Topo I抑制劑、Topo II抑制劑、抗代謝藥、烷化劑、烷基磺酸鹽、抗代謝藥或抗生素。28.權利要求27的方法，其中所述DNA-損傷劑選自電離輻射、鉬類藥物、TopoI抑制齊U、Topo II抑制劑或抗生素。29.權利要求28的方法，其中所述鉬類藥物選自順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、奈達鉬、洛鉬、四硝酸三鉬、卩比鉬、沙鉬、ProLindac和Aroplatin ;所述Topo I抑制劑選自喜樹堿、托泊替康、伊立替康/SN38、盧比替康和貝洛替康；所述Topo II抑制劑選自依托泊苷、柔紅霉素、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、伊達比星、氨柔比星、批柔比星、戊柔比星、佐柔比星和替尼泊苷；所述抗代謝藥選自氨基蝶呤、甲氨喋呤、培美曲塞、雷替曲塞、噴司他丁、克拉屈濱、氯法拉濱、氟達拉濱、硫鳥嘌呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、卡培他濱、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他濱、阿扎胞苷和羥基脲；所述烷化劑選自氮芥、環磷酰胺、異環磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、美法侖、潑尼莫司汀、苯達莫司汀、烏拉莫司汀、雌莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、鏈佐星、白消安、甘露舒凡、曲奧舒凡、卡波醌、塞替派、三亞胺醌、曲他胺、丙卡巴肼、達卡巴嗪、替莫唑胺、六甲蜜胺、二溴甘露醇、放線菌素、博來菌素、絲裂霉素和普卡霉素。30.權利要求29的方法，其中所述鉬類藥物選自順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、奈達鉬或沙鉬；所述Topo I抑制劑選自喜樹堿、托泊替康、伊立替康/SN38、盧比替康；所述Topo II抑制劑選自依托泊苷；所述抗代謝藥選自甲氨喋呤、培美曲塞、硫鳥嘌呤、...
【專利技術屬性】
技術研發人員：JD·沙里耶，S·J·達蘭特，R·M·A·尼格泰爾，P·M·里普爾，
申請(專利權)人：沃泰克斯藥物股份有限公司，
類型：
國別省市：
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