式(I)的化合物是p38MAP激酶的抑制劑，因此能被用于治療炎性病況等，包括類風濕性關節炎和COPD：(I)，其中：G是-N=或-CH=；D是任選取代的二價單-或雙環芳基或雜芳基，具有5-13個環成員；R6是氫或任選取代的C1-C3烷基；P代表氫，U代表式(IA)所示基團；或U代表氫，P代表式-A-(CH2)z-X1-L1-Y-NH-CHR1R2基團，其中A代表任選取代的二價單-或雙環碳環或雜環基，具有5-13個環成員；z、Y、L1和X1如說明書中定義；R1是羧酸基(-COOH)、或可被一個或多個胞內酯酶水解成羧酸基的酯基；R2是天然或非天然α-氨基酸的側鏈。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一系列氨基酸和氨基酸酯化合物，含有其的組合物，其制備方法及其藥物用途，即作為P38MAP抑制劑來治療自身免疫和炎癥性疾病，包括類風濕性關節炎、牛皮癬、炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、多發性硬化、糖尿病、特應性皮炎、移植物抗宿主病、系統性紅斑狼瘡等。
技術介紹
白細胞(包括單核細胞、巨噬細胞和嗜中性粒細胞)的異?；顒涌蓪е录毎蜃尤鏣NF-α、ILl-β和IL_8的產生量增加，這是包括類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和牛皮癬在內的炎癥性疾病的病理特征。炎癥細胞產生細胞因子是由于響應多種外部刺激引起的，從而導致多種胞內信號轉導機制的活化。其中顯著的是有絲分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)超家族，它由高度保守的信號轉導激酶組成，這些激酶調控細胞生長、分化和應激反應。哺乳動物細胞含有至少三個MAPK家族P42/44胞外信號調控的激酶(ERK)MAPK、c-Jun NH2-端激酶(JNKs)和p38MAPK(也稱作p38a/Mpk2/RK/SAPK2a/CSBPl/2)。p38MAPK在被鑒定為一種用脂多糖(LPS)刺激單核細胞后會酪氨酸磷酸化的激酶，其隨后首次被克隆。還描述了其它哺乳動物 P38 的同源物，包括 ρ38β 、p38y 和 p38 δ 雖然p38 α和p38 β是普遍表達的，ρ38γ則主要限于骨骼肌，而ρ38δ在肺和腎中優勢表達。宿主防御細胞釋放細胞因子以及白細胞對細胞因子和其它促炎性刺激的應答，均在不同程度上受到Ρ38ΜΑΡΚ的調控。在其它細胞類型中，P38MAPK控制應激反應，例如支氣管上皮細胞經TNF-α刺激產生IL_8，LPS-刺激的內皮細胞中細胞粘附分子ICAM-I上調。P38MAPK活化后，可通過雙重特異性激酶MKK3和MKK6使TGY位點雙重磷酸化，從而使轉錄因子和其它激酶磷酸化而發揮作用。已鑒定MAP激酶活化的蛋白激酶-2 (MAPKAPK-2)是p38的磷酸化位點。已證明缺乏MAPKAP-K2的小鼠在響應LPS/半乳糖胺介導的內毒素休克時TNF-a、IL-I β、IL-6、IL-10和IFN-Y的釋放水平下降。這些細胞因子以及C0X-2的調控水平是mRNA水平。TNF- α水平是通過TNF- a mRNA中富含AU元件的3’ -UTR對其翻譯控制而調控的，而MAPKAP-K2信號轉導可促進TNF- a mRNA的翻譯。MAPKAP-K2信號轉導導致C0X-2、IL-6和巨噬細胞炎性蛋白的mRNA穩定性提高。MAPKAP K2具有位于其C末端的核定位信號和核輸出信號作為其自身抑制域的一部分，從而決定了 p38 MAPK的細胞定位及其信號轉導途徑。在應激細胞中，MAPKAP-K2和p38 MAPK從核遷移到胞質中，該遷移僅在p38 MAPK具有催化活性時才發生。研究者認為這種遷移是由p38 MAPK磷酸化引起的MAPKAP-K2核輸出信號的暴露所驅動的。此外，p38 MAPK直接或間接導致多種介導炎癥反應的轉錄因子的磷酸化，包括ATF1/2 (活化轉錄因子1/2)、CH0P-10/GADD-153 (生長停滯和DNA損傷可誘導基因153)、SAP-I (血清反應因子輔助蛋白-I)和MEF2C(肌細胞增強因子-2)。已證明在幾種情況下，通過小分子抑制P38MAPK活性有利于治療多種細胞因子分泌異常所介導的疾病，包括類風濕性關節炎、C0PD、哮喘和腦缺血。該特征是幾篇綜述的主題。 已有實驗表明p38的抑制劑在類風濕性關節炎動物模型中有效，例如膠原誘導的關節炎大鼠模型和佐劑誘導的關節炎大鼠模型。在胰腺炎誘導的肺損傷小鼠模型中，用p38 MAPK抑制劑預處理減少了呼吸道和肺水腫中 TNF-α 的釋放 0在卵清蛋白(OVA)致敏的過敏性消化道炎癥模型小鼠中，于卵清蛋白激發前抑制p38 MAPK可減少消化道內細胞因子和炎癥細胞的聚集。在炎性腸病的患者中可見p38MAP激酶活性提高。已有實驗表明 p38MAPK 抑制劑在心臟肥大大鼠模型和局灶性腦缺血大鼠模型中有效。我們現在發現了一組化合物，它們是p38 MAPK (ρ38 α、β、Y和δ )及其同功酶和剪接變體，特別是P38 α、Ρ38 β和ρ38 β 2有效的和選擇性的抑制劑。因此，該化合物可用作藥物，例如用于治療和預防本文所述的免疫和炎性疾病。該化合物的特征在于分子內存在可通過胞內羧酸酯酶水解的氨基酸酯基基序或氨基酸基序(motif)。本專利技術的化合物具有親脂性的氨基酸酯基序，可穿過細胞膜，并由胞內羧酸酯酶水解成酸。極性的水解產物不能輕易穿過細胞膜，從而在細胞內聚集。因此，細胞內化合物的p38 MAP激酶活性被延長并增強。本專利技術的化合物與國際專利申請W003076405中所述的p38 MAP激酶抑制劑相關，但由于本專利技術的化合物具有上述氨基酸酯基序，因此與其不同。
技術實現思路
根據本專利技術，提供了式(I)的化合物D..J.R, (丨) O N N ° II U P其中 G 是 _N=或 _CH=；D是任選取代的二價單-或雙環芳基或雜芳基，具有5-13個環成員；R6是氫或任選取代的C1-C3烷基；P代表氫，U代表式(IA)基團；或U代表氫，P代表式(IA)基團；-A-(CH2)z-X1-L1-Y-NH-CHR1R2(IA)其中A代表任選取代的二價單-或雙環碳環或雜環基，具有5-13個環成員；z 是O或 I;Y 是鍵、-C (=0) -、-S (=0) 2_、-C (=0) NR3->-C (=S) -NR3、-C (=NH) NR3 或 _S (=0) 2NR3_，其中R3是氫或任選取代的C1-C6燒基；L1 是式(Alk1)m(Q)n(Alk2)p-的二價基團，其中m，n和P分別是O或1，Q是(i)任選取代的二價單-或雙環碳環或雜環基，具有5-13個環成員，或(ii)，條件是當m和P均為O時,為式-X2-Q1-或-Q1-X2-,其中X2是-O-, S-或NRa-,其中Ra是氧或任選取代的C1-C3烷基，Q1是任選取代的二價單-或雙環碳環或雜環基，具有5-13個環成員，Alk1和Alk2分別代表任選取代的二價C3-C7環烷基，或任選取代的直鏈或支鏈C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基、或C2-C6亞炔基(alkynyIene),其任選的含有或以醚(_0_)、硫醚(-S-)或氨基(-NRa-)連接終止，其中Ra是氫或任選取代的C1-C3燒基,和X1 代表鍵；-C(=0);或-S (=0)2-;-NR4C (=0)-;-C (=0) NR4-;-NR4C (=0)NR5- ；-NR4S(=0)2-或-S(=0)2NR4-;其中R4和R5分別是氫或任選取代的C1-C6烷基。R1是羧基(-C00H)，或可以被一種或多種胞內酯酶水解成羧酸基團的酯基；和R2是天然或非天然α -氨基酸的側鏈。式(I)化合物可以制備成鹽的形式，特別是其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、水合物、及其溶劑化物。任何本文所要求、或所稱的“本專利技術的化合物”、“本專利技術有關的化合物”、“式(I)化合物”等包括這些化合物的鹽、N-氧化物、水合物和溶劑化物。雖然上述定義可能包括高分子量的分子，優選根本文檔來自技高網...
【技術保護點】
式(I)的化合物：其中：G是?CH=；D是任選被1?4個獨立選自鹵素、(C1－C6)烷基和(C1－C6)烷氧基的取代基取代的苯環；R6是氫；P代表氫，U代表式(IA)所示的基團：–A?(CH2)z?X1?L1?Y?NH?CHR1R2????????(IA)其中A代表各自任選地被鹵素取代的苯環；z是0；Y是鍵或–C(=O)?；L1是鍵或式?(Alk1)m(Q)n(Alk2)p?；其中，m和n是0；p是1；Alk2是二價直鏈或支鏈C1?C6亞烷基，以?O?終止的二價直鏈或支鏈C1?C6亞烷基，或以?O?終止的二價環己基；和X1代表鍵；和R1是式?(C=O)OR14的酯基，其中R14是R8R9R10C?，其中，（i）R8是(C1?C3)烷基?(Z1)a?[(C1?C3)烷基]b?，其中a是0，b是0或1；而R9和R10分別是氫或(C1?C3)烷基?；（ii）R8是R12R13N?(C1?C3)烷基?，其中R12是(C1?C3)烷基，R13是(C1?C3)烷基；或R12和R13與和它們結合的氮一起形成嗎啉基環，而R9和R10分別是氫；或（iii）R8和R9與和它們結合的碳原子一起形成環戊基或環己基，而R10是氫；和R2選自C1?C6烷基。FDA00002403796700011.jpg...
【技術特征摘要】
...
【專利技術屬性】
技術研發人員：D·C·F·莫法特，S·平特，S·戴維斯，
申請(專利權)人：色品療法有限公司，
類型：發明
國別省市：
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