(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制備方法技術

本發明專利技術公開了一種(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制備方法。本發明專利技術以(S)-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺為原料，以碳酸二甲酯代替現有技術的甲醛為甲基化試劑，來制備(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺。且在此基礎上，將其溶解于乙酸乙酯中，進一步制得(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺鹽酸鹽。本發明專利技術提供的上述制備方法在不增加成本的同時降低了環境污染，且簡化了反應操作，并降低對設備的要求，易于工業化生產。

【技術實現步驟摘要】
,n-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制備方法
本專利技術涉及一種(S)-N，N- 二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-1_苯基丙基-I-胺的制備方法，具體涉及(S)- 3-(萘酚-I-氧基)-1-苯基丙基-I-胺的雙甲基化方法。
技術介紹
(S) -N, N- 二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-I-苯基丙基_1_胺是鹽酸達泊西汀的游離堿，鹽酸達泊西汀作為抗早泄藥物已在多國上市。所涉及的(S) -N, N- 二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-I-苯基丙基_1_胺具有如下化學結構文獻(J· Org. Chem. 2010, 75, 237 240; Tetrahedron: Asymm. 2007, 18 2099 2103及CN 101367739)報道其甲基化方法為甲酸和甲醛，該方法的缺點是甲醛的毒性較大，給勞動保護帶來很大的壓力，并產生大量含甲醛的廢水。文獻(中國新藥雜志，2008，17 (24)，2119 2121)的方法采用甲酸/多聚甲醛為甲基化試劑，雖然解決了投料過程中的甲醛污染和勞動保護問題，但反應過程中同樣有大量甲醛溢出，且反應完成后形成大量含甲醛的廢水，不利于環境保護。碳酸二甲酯(dimethyl carbonate, DMC),常溫時是一種無色透明、略有氣味、微甜的液體，熔點4°C，沸點90. 1°C，密度I. 069g/cm3，難溶于水，但可以與醇、醚、酮等幾乎所有的有機溶劑混溶。DMC毒性很低，在1992年就被歐洲列為無毒產品，是一種符合現代“清潔工藝”要求的環保型化工原料，價格低廉，廣泛用作溶劑、甲基化試劑等。專利
技術實現思路
本專利技術的目的在于以價廉、清潔易回收的碳酸二甲酯代替傳統的甲醛或多聚甲醛為甲基化試劑，從而實現達泊西汀游離堿的綠色合成。本專利技術的其中一個目的是提供(S) -N, N- 二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-I-苯基丙基-I-胺的制備方法，主要包含以下步驟 以(S)- 3-(萘酚-I-氧基)-1-苯基丙基-I-胺(式I)為底物，以碳酸二甲酯(DMC)為甲基化試劑，在縛酸劑的存在下，在有機溶劑中進行甲基化反應，獲得所述(S) -N, N- 二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-I-苯基丙基-I-胺(式II)。 Ihf^\f 縛酸剤ease式I式 II 其中，所述有機溶劑優選為N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮、乙腈、甲苯、四氫呋喃或二甲苯。更優選為丙酮。其中，所述縛酸劑優選為堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽。所述堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鋰、碳酸鎂、碳酸鈣、磷酸鉀、磷酸鈉。更優選地，所述縛酸劑為碳酸鈉或碳酸鉀。所述縛酸劑還可以使用三乙胺、二異丙基乙胺或N，N- 二甲基-4-氨基吡啶。 其中，所述(S) -N, N- 二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-I-苯基丙基-I-胺的制備方法中，反應溫度為15 100°C。優選地，反應溫度為20 90°C。更優選地，反應溫度為50 70。。。本專利技術的另一目的是在上述制備的(S)-N，N-二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-1-苯基丙基-I-胺的基礎上，將其溶解于乙酸乙酯中，進一步地制得(S)-N，N-二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-I-苯基丙基-I-胺鹽酸鹽(鹽酸達泊西汀)。本專利技術采用的以碳酸二甲酯為甲基化試劑制備鹽酸達泊西汀游離堿一(S)-N，N-二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-1-苯基丙基-I-胺，(S)-N，N-二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-I-苯基丙基-I-胺鹽酸鹽(鹽酸達泊西汀)的方法，清潔環保、操作簡便，對設備及勞動保護要求低，適合規模化生產。由于所采用的碳酸二甲酯價格低廉，且過量的碳酸二甲酯易回收利用，因此成本相對較低。為讓本專利技術的上述和其它目的、特征和優點能更明顯易懂，下文特舉較佳實施例作詳細說明如下。具體實施例方式實施例I (S)- 3_(萘酚-I-氧基)-1_苯基丙基-I-胺的制備 消旋體3-(萘酚-I-氧基)-I-苯基丙基-I-胺采用文獻(中國新藥雜志，2008，17 (24)，2119 2121)的方法制備。將消旋體3_(萘酚-I-氧基)-1_苯基丙基-I-胺(O. lmol)、L_(+)_酒石酸(O. 25mol)加入到150mL水中加熱回流至澄清透明，加入正丁醇20mL,繼續回流20min,放冷至室溫，析出白色固體，過濾，濾餅用50mL水+6mL正丁醇再結晶一次，所得白色結晶加入到氫氧化鈉溶液(150mL，5%)中回流2h，放冷至室溫，析出油狀物，以甲苯萃取至水層無產物，所得(S)- 3-(萘酚-I-氧基)-1-苯基丙基-I-胺的甲苯溶液經飽和食鹽水洗滌后直接用于下一步反應。實施例2 (S)-N，N-二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-1_苯基丙基-I-胺的制備 將實施例I所得的(S)- 3-(萘酚-I-氧基)-1-苯基丙基-I-胺的甲苯溶液加入到500mL三口瓶中，加入碳酸二甲酯(O. 15mol)、無水碳酸鉀(O. Imol),保溫60 80°C至原料(S)- 3-(萘酌·-I-氧基)-I-苯基丙基-I-胺完全反應,過濾,濾餅以甲苯(15mLX2)洗滌，合并濾液，減壓蒸干(過量的碳酸二甲酯亦一并蒸出，用于回收套用)，所得油狀物物即為(S) -N, N- 二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-I-苯基丙基-I-胺(8. 07g),其化學結構及絕對構型通過成鹽酸鹽后確證。采用不同的溶劑、縛酸劑、反應溫度，其結果見表I權利要求1.一種(S)-N，N-二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-1-苯基丙基-I-胺的制備方法，其特征在于，包含以下步驟 以(S)- 3-(萘酚-I-氧基)-1-苯基丙基-I-胺為底物，以碳酸二甲酯為甲基化試齊U，在縛酸劑的存在下，在有機溶劑中進行甲基化反應，獲得所述(S) -N, N- 二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-I-苯基丙基-I-胺。2.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮、乙腈、甲苯、四氫呋喃或二甲苯。3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為丙酮。4.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述縛酸劑為堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽。5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鋰、碳酸鎂、碳酸鈣、磷酸鉀、磷酸鈉。6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述縛酸劑為碳酸鈉或碳酸鉀。7.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述縛酸劑為三乙胺、二異丙基乙胺或N，N- 二甲基-4-氨基吡啶。8.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，反應溫度為15 100°C。9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，反應溫度為50 70°C。10.一種(S)-N，N-二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-1-苯基丙基-I-胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，包含步驟 1)按照權利要求I所述的方法制備(S)-N，N-二甲基-3-(萘酚-I-氧基)-1-苯基丙基_1_胺; 2)將步驟I)制備的(S)-N, N- 二甲基-3-(萘酚-I-本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種?(S)?N,N?二甲基?3?(萘酚?1?氧基)?1?苯基丙基?1?胺的制備方法，其特征在于，包含以下步驟：以?(S)??3?(萘酚?1?氧基)?1?苯基丙基?1?胺為底物，以碳酸二甲酯為甲基化試劑，在縛酸劑的存在下，在有機溶劑中進行甲基化反應，獲得所述(S)?N,N?二甲基?3?(萘酚?1?氧基)?1?苯基丙基?1?胺。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：顧菲，
申請(專利權)人：揚州工業職業技術學院，
類型：發明
國別省市：