藥物綴合物組合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供液體組合物和凍干組合物，該組合物包含治療有效量的綴合物，該綴合物包含與類美坦素(maytansinoid)化學偶聯(lián)的抗體。本發(fā)明專利技術(shù)進一步提供殺死人體細胞的方法，包含對人體給予兩種組合物之一，以便抗體與細胞表面結(jié)合，激活類美坦素的細胞毒性，由此殺死細胞。（*該技術(shù)在2024年保護過期，可自由使用*）

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及包含與類美坦素(maytansinoid)化學偶聯(lián)的抗體的綴合物和其使用方法。
技術(shù)介紹
隨著更有效靶向和殺死癌細胞的藥物的開發(fā)，癌癥的治療已經(jīng)取得顯著的進展。為此，研究人員利用被癌細胞選擇性表達的細胞表面受體和抗原來開發(fā)基于結(jié)合腫瘤-特異性或腫瘤-相關(guān)性抗原的抗體的藥物。在這一點上，已經(jīng)使細胞毒性分子、例如細菌與植物毒素、放射性核素和某些化療藥物在化學上與結(jié)合腫瘤-特異性或腫瘤-相關(guān)性細胞表面抗原的單克隆抗體連接(例如參見國際(PCT)專利申請NO.W000/02587、W002/060955 和 W002/092127，美國專利 5，475，092,6, 340，701,6, 171，586，美國專利申請公報 No. 2003/0004210A1，和 Ghetie 等人，J. Immunol. Methods, 112，267-277 (1988))。這類化合物通常分別被稱為毒素、放射性核素和藥物“綴合物(conjugate) ”。經(jīng)常，它們也被稱為免疫綴合物、放射性免疫綴合物和免疫毒素。腫瘤細胞的殺死發(fā)生在藥物綴合物與腫瘤細胞的結(jié)合和類美坦素細胞毒性活性的活化之后。由藥物綴合物所提供的選擇性減少對正常細胞的毒性，由此增強藥物在患者中的耐受性。盡管藥物綴合物提供腫瘤選擇性，不過藥物綴合物在臨床背景下的應(yīng)用仍然受到一些因素的限制。在這方面，藥物綴合物制劑通?；诳贵w的已知制劑，從該制劑制造藥物綴合物，而沒有考慮所綴合的細胞毒性分子可能對抗體穩(wěn)定性具有什么影響。因此，目前的藥物綴合物組合物不如含有單獨腫瘤-特異性抗體的組合物那么穩(wěn)定。因而，鑒于上述，仍然需要含有高度細胞毒性藥物的藥物綴合物組合物，它們比目前可用的藥物綴合物組合物更穩(wěn)定。也仍然需要使用這類藥物綴合物組合物治療與細胞增殖有關(guān)的人類疾病、例如癌癥的方法。本專利技術(shù)提供這樣一種組合物和方法。本專利技術(shù)的這些和其他優(yōu)點以及另外的專利技術(shù)特征將因本文所提供的專利技術(shù)說明而顯而易見。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)提供組合物，包含(i)治療有效量的綴合物，包含與類美坦素化學偶聯(lián)的抗體，(ii)緩沖劑，(iii)張力調(diào)節(jié)量(滲透壓調(diào)節(jié)量，tonicifying amount)的氯化鈉，(iv)水，和可選的(V)表面活性劑，其中該組合物具有約5-6的pH。本專利技術(shù)也提供凍干組合物，包含(i)治療有效量的綴合物，包含與類美坦素化學偶聯(lián)的抗體，( )緩沖劑，(iii)低溫保護劑(冷凍保護劑,cryoprotectant), (iv)填充劑,和可選的(V)表面活性劑，其中當用水重構(gòu)時該組合物具有約5-6的pH。本專利技術(shù)進一步提供殺死人體細胞的方法，包含對人體給予兩種上述組合物之一，以便抗體與細胞表面結(jié)合，激活類美坦素的細胞毒性，由此殺死細胞。因此，本專利技術(shù)具體地涉及I、組合物，包含(i)治療有效量的綴合物，該綴合物包含與類美坦素化學偶聯(lián)的抗體，( )緩沖劑，(iii)表面活性劑，(iv)張力調(diào)節(jié)量的氯化鈉，和(V)水，其中該組合物具有約5-6的pH。2、根據(jù)第I項的組合物，其中該綴合物在組合物中的濃度是約O. lmg/mL至約5mg/mLo3、根據(jù)第2項的組合物，其中該綴合物在組合物中的濃度是約lmg/mL或以上。4、根據(jù)第2項的組合物，其中該綴合物在組合物中的濃度是約5mg/mL。5、根據(jù)第1-4項任一項的組合物，其中該緩沖劑選自由檸檬酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑、琥珀酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑和組氨酸緩沖劑組成的組。6、根據(jù)第5項的組合物，其中該緩沖劑在組合物中的濃度是約2mM至約50mM。7、根據(jù)第6項的組合物，其中該組合物包含濃度約IOmM的檸檬酸鈉緩沖劑，該組合物的PH是約5.5。8、根據(jù)第1-7項任一項的組合物，其中該表面活性劑是聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。9、根據(jù)第8項的組合物，其中該表面活性劑在組合物中的濃度占組合物總體積的約 O. 002%至約 O. 1%ο10、根據(jù)第9項的組合物，其中該表面活性劑是聚山梨醇酯20。11、根據(jù)第10項的組合物，其中聚山梨醇酯20在組合物中的濃度占組合物總體積的約O. 01%。12、根據(jù)第1-11項任一項的組合物，其中氯化鈉在組合物中的濃度是約50mM至約500mMo13、根據(jù)第12項的組合物，其中氯化鈉在組合物中的濃度是約IOOmM至約200mM。14、根據(jù)第13項的組合物，其中氯化鈉在組合物中的濃度是約120mM。15、根據(jù)第I項的組合物，其中該組合物包含(i)約5mg/mL綴合物，包含與DMl化學偶聯(lián)的huN901，(ii)約IOmM檸檬酸鈉緩沖劑，(iii)約O. 01 %聚山梨醇酯20，(iv)約1200mM氯化鈉，和(V)水，其中組合物的pH是約5. 5。16、根據(jù)第I項的組合物，其中該組合物包含(i)約lmg/mL或以上綴合物，包含與DMl化學偶聯(lián)的huMy9-6，(ii)約IOmM檸檬酸鈉緩沖劑，(iii)約O. 01 %聚山梨醇酯20，(iv)約135mM氯化鈉，和(V)水，其中組合物的pH是約5. 5。17、根據(jù)第I項的組合物，其中該組合物包含⑴約lmg/mL或以上綴合物，包含與DM4化學偶聯(lián)的huMy9-6，(ii)約IOmM檸檬酸鈉緩沖劑，(iii)約O. 01 %聚山梨醇酯20，(iv)約135mM氯化鈉，和(V)水，其中組合物的pH是約5. 5。18、根據(jù)第1-17項任一項的組合物，其中該組合物進一步包含抗氧化劑。19、根據(jù)第18項的組合物，其中該抗氧化劑在組合物中的濃度是約100 μ M至約IOOmM020、根據(jù)第19項的組合物，其中該抗氧化劑選自由超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、生育三烯酚、多元酚、鋅、錳、硒、維生素C、維生素Ε、β胡蘿下素、半胱氨酸和甲 硫氨酸組成的組。21、根據(jù)第20項的組合物，其中該抗氧化劑是甲硫氨酸。22、根據(jù)第21項的組合物，其中甲硫氨酸在組合物中的濃度是約10mM。23、根據(jù)第1-22項任一項的組合物，其中該組合物包含蔗糖。24、根據(jù)第23項的組合物，其中蔗糖在組合物中的濃度占組合物總體積的約 O. 1% 至約 10%。25、根據(jù)第24項的組合物，其中蔗糖在組合物中的濃度占組合物總體積的約5%。26、帶包裝的組合物，包含密封的容器和分散其中的根據(jù)第1-26項任一項的組合 物和惰性氣體覆蓋層。27、根據(jù)第26項的帶包裝的組合物，其中該惰性氣體是氮或氬。28、殺死人體細胞的方法，包含對人體給予一種組合物，該組合物包含(i)治療有 效量的綴合物，該綴合物包含與類美坦素化學偶聯(lián)的抗體，(ii)緩沖劑，(iii)表面活性 齊U，(iv)張力調(diào)節(jié)量的氯化鈉，和(V)水，其中該組合物具有約5-6的pH，以便抗體與細胞 表面結(jié)合，激活類美坦素的細胞毒性，由此殺死細胞。29、根據(jù)第28項的方法，其中該綴合物在組合物中的濃度是約O. lmg/mL至約5mg/mLo30、根據(jù)第29項的方法，其中該綴合物在組合物中的濃度是約lmg/mL或以上。31、根據(jù)第29項的方法，其中該綴合物在組合物中的濃度是約5mg/mL。32、根據(jù)第28-31項任一項的方法，其中該表面活性劑是聚山梨醇酯20或聚山梨 醇酯80。33、根據(jù)第29項的方法，其中該表面活性劑是聚山梨醇酯20。34、根據(jù)第28-3本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
組合物，包含：(i)包含與類美坦素化學偶聯(lián)的抗體的綴合物，(ii)約2mM至約50mM的緩沖劑，其選自由檸檬酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑、琥珀酸鹽緩沖劑和組氨酸緩沖劑組成的組，(iii)選自甘油、二甲亞砜、聚乙二醇、葡聚糖、葡萄糖、海藻糖和蔗糖的賦形劑，(iv)表面活性劑和(v)水，其中該組合物具有約5?6的pH。

【技術(shù)特征摘要】
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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：G·安普萊特，W·張，M·弗萊明，HW·秦，
申請(專利權(quán))人：伊繆諾金公司，
類型：發(fā)明
國別省市：