藥物與蛋白質結合前藥的結合體制造技術

本發明專利技術涉及包含至少一種第一藥物和至少一種蛋白質結合前藥的組合物和結合體，其中所述蛋白質結合前藥包含蛋白質結合基團、第二藥物和可在體內水解裂解、酶解裂解或以pH依賴的方式裂解的連接子，還涉及包含所述組合物或結合體的試劑盒和藥物組合物。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及包含至少一種第一藥物和至少一種蛋白質結合前藥的組合物和結合體，其中所述蛋白質結合前藥包含蛋白質結合基團、第二藥物和可在體內水解裂解、酶解裂解或以PH依賴的方式裂解的連接子，還涉及包含所述組合物或結合體的試劑盒和藥物組合物。
技術介紹
目前使用的大多數藥物為低分子量的化合物，并且當全身施用到患者時顯示高血漿清除率或全身清除率。另外，所述低分子量化合物顯示通過擴散滲透機體組織的高趨向性，導致均勻的生物分布。這些是之所以只有少量藥物達到作用位點的兩個主要原因，并且由于在整個機體健康組織內分布，因此所述藥物引起不良副作用。對于具有高細胞毒素潛力的那些藥物，例如細胞毒素劑、免疫抑制劑或病毒生長抑制劑，會特別關注于這些缺點。在降低健康組織中活性劑的濃度以減少副作用的同時，已尋求了用于改善低分子量藥物的選擇性并因此提高活性劑在所需組織中的濃度的若干策略。載體，例如白蛋白或其藥物共軛物顯示高達19天的顯著長的體循環半衰期。這是因為惡性、被 感染或發炎組織等的血管壁對大分子的滲透性增加，使載體例如血清白蛋白優選通過進入靶組織。在該背景下，已提供了原位結合到例如人血清白蛋白并與單獨的藥物相比顯示性能改善的前藥。另外，已研究了將抗體、肽或合成聚合物作為藥物載體以用于前藥開發。然而，雖然該前藥已顯示出在大多數情況下允許活性劑向靶組織更特異的遞送， 但期望進一步提高該試劑的效力和活體內耐受性以改善治療。
技術實現思路
因此，本專利技術要解決的技術問題是提供可用于各種疾病治療的更加有效和/或更加耐受的藥物組合物。通過權利要求中表征的實施方案來實現上述技術問題的解決方案。特別地，已發現蛋白質結合前藥與低分子量藥物的結合體(combination)與單獨的或者前藥或者低分子量藥物相比，令人驚訝地產生更好的治療效果和活體內耐受性。因此，本專利技術的一個方面涉及包含至少一種第一藥物和至少一種蛋白質結合前藥的結合體的組合物，其中所述蛋白質結合前藥包含蛋白質結合基團、第二藥物和可水解裂解、酶解裂解或以PH依賴的方式裂解的連接子，和其中至少一種第一藥物和包含于前藥的第二藥物為相同或不同。如本文使用的術語“前藥”涉及以非活性或低活性形式施用到生物體例如人，并例如通過新陳代謝轉化為活性形式的任何形式的藥物。前藥向活性形式的所述轉化不特別限定，并包括在施用后發生的前藥的任何化學和/或物理變化，例如通過水解裂解、酶解裂解和/或PH依賴的裂解在作用位點處的前藥活性部分的釋放。根據本專利技術，對于本專利技術組合物的前藥組分，即蛋白質結合基團、第二藥物和可裂解連接子是如何彼此連接的沒有特別限定，只要第二藥物結合到可裂解連接子并且蛋白質結合基團和第二藥物的生物學功能不受組織結構(structural setup)的不利影響即可。本專利技術組合物前藥的分子結構可例如具有線性形狀或支化形狀或以環形存在。根據本專利技術，關于本專利技術組合物前藥的組織結構(即，上述定義的前藥組分彼此化學結合的方式)沒有特別限定。特別地，根據本專利技術組合物的前藥在上述定義的前藥組分之間的任何位置中可包含一種或多種間隔子(spacer)，S卩，蛋白質結合基團可例如通過間隔子結合到前藥的其余部分，或作為另外的實例，第二藥物可通過間隔子結合到可裂解連接子。此外，例如可裂解連接子的功能可合并到該間隔子中，即，可在第二藥物和前藥的其余部分之間使用也可用作可裂解連接子的間隔子。還可將第二藥物、可裂解連接子和/ 或蛋白質結合基團結合到中心基團(central group),所述中心基團可以是適于結合一種或多種前藥組分的線性或支化的例如肽、糖、雜環基團或任何無機或有機化合物。本文使用的表述“蛋白質結合基團”沒有特別限定，并涉及能夠結合到可以是內源性或外源性化合物的氨基、羥基或硫醇基的任何官能團。根據本專利技術的蛋白質結合基團的優選實例是順丁烯二酰亞胺基、鹵代乙酰胺基、鹵代乙酸酯基、吡啶硫代基(pyridylthio)、 乙烯基羰基、氮丙啶基、二硫基、取代或未取代的乙炔基和羥基琥珀酰亞胺酯基。在本專利技術組合物的特別優選的實施方案中，蛋白質結合基團為順丁烯二酰亞胺基。蛋白質結合基團還包括可通過標準偶聯劑，例如二環碳二亞胺、酰基氯或肽偶聯劑(如，BOP, HATU、PyBOP) 來活化的官能團例如-COOH或-SO3H。可將一種或幾種前藥結合到任何合適的載體如肽、糖、血清蛋白質、抗體或抗體片段、生長因子、多糖或合成聚合物。通常載體可包含適當的官能團如羥基、氨基或硫醇基以結合蛋白質結合前藥。如有必要，可通過本領域技術人員已知的技術經化學修飾來將這些引入載體分子。在優選實施方案中，根據本專利技術組合物的前藥的蛋白質結合基團允許所述前藥在通過例如注射施用后原位結合到體液組分和/或組織組分，優選結合到血清蛋白質并更優選結合到血清白蛋白，特別是血清白蛋白的半胱氨酸-34，然后表現為攜帶第二藥物到靶位的大分子前藥。在本專利技術組合物的特別優選的實施方案中，上述定義的前藥的蛋白質結合基團原位結合到白蛋白的半胱氨酸-34。如本文所使用的術語“可裂解的連接子”涉及可物理或化學裂解的任何連接子。物理裂解的實例可以是通過光、放射性放射物或熱的裂解，而化學裂解的實例包括通過如下的裂解氧化還原反應、水解裂解、pH依賴的裂解或通過酶的裂解。根據本專利技術的可裂解連接子的裂解可在活體內，例如在患者如人類患者體內進行。根據本專利技術組合物優選的實施方案，可裂解連接子包括一種或多種可水解裂解鍵，其水解釋放第二藥物。可水解裂解鍵的實例為酯鍵或金屬配合鍵(metal-complex bond)，例如存在于二羧酸鉬配合物中的金屬配合鍵，其中釋放二氨二水合鉬 (diaminediaquoplatinum) ( II )配合物。本專利技術組合物的另外優選的實施方案中，可裂解連接子可為通過酶可裂解的。例如，本專利技術組合物的可裂解連接子可包含至少一種優選位于蛋白酶可裂解肽序列內的肽鍵。因此可通過將各肽序列插入到可裂解連接子來實現肽鍵。合適的酶例如為蛋白酶和5肽酶，例如，基質金屬蛋白酶(MMP)、半胱氨酸蛋白酶、絲氨酸蛋白酶和纖溶酶活化劑，它們在疾病例如類風濕性關節炎或癌癥中以強化方式形成或活化，導致過度的組織降解、炎癥和轉移。根據本專利技術蛋白酶優選的實例特別為MMP-2、MMP-3和MMP-9，組織蛋白酶B、H、L和D，纖溶酶，尿激酶，和前列腺特異性抗原(PSA)。合并到前藥的優選的肽序列為 Arg、Arg—Arg、Phe-Arg> Phe—Cit、Ile-Pro Lys、Lys-Lys> Arg-Lys> Ala-Leu—Ala—Leu、 Phe-Lys> Phe_Lys_Ala、Val-Cit> Val-Arg、Ala_Phe_Lys、D-Ala-Phe-Lys、Met、 Met-Met> Phe-Met> Tyr-Met、Ala-Met、Ala-Phe-Met> Phe-Ala-Met、Ala-Tyr-Met、 Phe-Tyr-Met、Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Arg> Phe-Pro-Lys-Phe-Phe-Ser-Arg-Gln> Lys-Pro-I Ie-Glu-Phe-Nph-Arg-Leu> G本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：F·克拉茨，
申請(專利權)人：KTB腫瘤研究有限責任公司，
類型：
國別省市：