本發明專利技術涉及式(I)的血管內皮細胞生長因子-2受體抑制劑或其藥學上可接受的鹽。此類化合物可以抑制血管內皮細胞生長因子-2受體的活性，有效地產生抗乳腺癌等作用。此類化合物具有很強的體外拮抗血管內皮細胞生長因子-2受體的作用，可以有效的抑制血管內皮細胞生長因子-2受體的作用，拮抗血管生成過程，從而治療依賴血管生成的乳腺癌。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一類茚并異喹啉類的血管內皮細胞生長因子-2受體抑制劑，可以在拮抗血管內皮細胞生長因子-2受體后產生抗血管生成作用，從而用于抗乳腺癌治療。
技術介紹
近年來，乳腺癌已在女性中成為排名第一的常見惡性腫瘤，抗乳腺癌藥物研究具有重要的學術和現實意義。研究發現，乳腺癌的生長、浸潤和轉移均有賴于腫瘤血管的生成(Angiogenesis)。在腫瘤的血管生成過程中，由瘤細胞產生的血管內皮細胞生長因子-2 (Vascularendothelial growthfactor, VEGF-2)是啟動并調控血管生成的重要介質。大量的資料表明VEGF-2在腫瘤血管的形成中發揮中心作用。VEGF-2是內皮細胞特異的強效有絲分裂原，并有增加血管通透性、誘導內皮細胞遷移、成型和維持內皮細胞的存活等功能。血管內皮細胞生長因子-2受體激酶(KDR)是VEGF-2的受體，因此能夠有效控制VEGF-2及其受體KDR的表達對控制內皮細胞增殖及抗血管生成具有重要的意義。目前很多公司、科研機構都開展了針對KDR激酶抑制劑的研究，對KDR的分子生物學功能的研究文獻日益增多，相關專利也不斷出現。1971年，Folkman首次提出腫瘤的生長和轉移具有血管依賴性，他認為是新生血管的形成為腫瘤提供了充足的營養物質而使其迅速生長和增殖，并提出了“抗血管生成”的假說。其中VEGF-2/KDR在腫瘤血管生成起主要作用，成為研究的主要靶點。目前已進入臨床研究的KDR激酶抑制劑有SU5416，SU11248，PTK787等。Sugen公司(現被Pfizer公司收購)研發的SU5416是最早進入臨床試驗的KDR激酶小分子抑制劑，是重要的KDR酪氨酸激酶抑制劑。但因在III臨床試驗中發生嚴重不良反應而終止研究。SU5416是Flk-1/KDR酪氨酸激酶的ATP競爭性抑制劑 (K = O. 16 μ mol/L)，能自由通過細胞膜，通過與ATP競爭結合定位在KDR酪氨酸激酶的腺嘌呤結合(adenine-bindingpocket),抑制KDR激酶活性,從而抑制KDR的信號轉導，IC50為1.04mol/L。臨床實驗表明，SU5416對乳腺癌的增殖具有明顯的抑制作用。在體外實驗中，對腫瘤細胞的毒性作用很弱，說明了腫瘤與新生血管之間的密切關系，同時說明藥物不是直接殺死腫瘤細胞，而是通過抑制新生血管生成阻止腫瘤的惡性增殖。新一代多靶點酪氨酸激酶舒尼替尼使以KDR為靶點抗腫瘤治療有了新的進展。舒尼替尼在半抑制濃度時可抑制兩種受體酪氨酸激酶即VEGFR-2及血小板衍生生長因子受體β (H)GFR β)磷酸化，抑制效應較其他藥物強10-30倍。2006年，FDA批準本品用于治療胃腸道間質瘤和晚期腎細胞癌。在乳腺癌、食管癌、胃癌等其他實體瘤的臨床研究中，也觀察到了可喜的結果?，F有KDR激酶小分子抑制劑較少，而其在血管生成抑制方面及通過拮抗血管生成過程來抗乳腺癌方面研究結果提示通過開發KDR激酶抑制劑來治療乳腺癌越來越具有潛在價值與重要意義。
技術實現思路
本專利技術的目的在于開發一類KDR激酶抑制劑在抗腫瘤血管新生中的應用。本專利技術篩選的化合物為一批定向合成的可抑制KDR激酶靶點的化合物，利用均相時間分辨熒光方法建立的高通量篩選模型對該批化合物進行體外篩選，通過功能性驗證尋找先導化合物和候選藥物，同時對篩選所得活性化合物進行初步藥效學和機制研究，找到一類茚并異喹啉類結構的KDR激酶抑制劑，為抗腫瘤血管新生提供候選藥物。該類化合物由中國藥科大學藥物化學實驗室合成，其中待測化合物001672和001626合成方法可從專利向華，王天麟，肖紅，尤啟冬，姚瑤，李驍博，廖清江.茚并異喹啉酮衍生物、其制備方法及其醫藥用途.ZL2009 I 0233991. 7 和 Hua Xiang,Tianlin Wang, Hong Xiao,Qidong You,Yao Yao,XiaoboLi, Qingjiang Liao. Indenoisoquinolinone derivative s, manufacturing method andmedical use thereof. WO 2011047515A1.中獲得。本專利技術的技術方案為建立KDR激酶靶向抑制劑篩選模型，初篩，復篩，構效關系分析，得到一類具有抗腫瘤血管新生作用的候選藥物。具體步驟如下步驟一 KDR激酶抑制劑篩選模型的建立與優化。步驟二 陽性藥驗證模型可靠性。步驟三使用KDR調節劑高通量篩選模型對待測化合物進行初篩、復篩，繪制待測化合物拮抗KDR激酶的抑制曲線并測定IC5tl值。本專利技術提供上述化合物或其藥學上可接受鹽及其藥用組合物的醫療用途，尤其是在預防、延緩或治療KDR激酶參與介導的疾病，特別是抗腫瘤血管新生藥物中的用途。以上提及的定向合成的化合物在抗腫瘤血管新生中的作用屬于本專利技術的保護范圍。附圖說明圖I :KDR激酶濃度梯度優化實驗結果。η = 3，[is圖2 :KDR激酶溫孵時間優化實驗結果。n = 3J土s圖3 :KDR激酶底物濃度優化實驗結果。η = 3,圖4 =KDR激酶ATP濃度優化實驗結果。η = 3，[土s圖5 :KDR激酶Biotin/SA信噪比優化實驗結果。η = 3，[土5圖6 :陽性藥SU5416拮抗KDR激酶的抑制曲線圖。n = 3J土s圖7 :高通量篩選Z!值分布。圖8 :待測化合物001672拮抗KDR激酶的抑制曲線圖。n = 3,;±S圖9 :待測化合物001626拮抗KDR激酶的抑制曲線圖。η = 3,^圖10 :待測化合物000394拮抗KDR激酶的抑制曲線圖。η = >,一X±S圖11 :待測化合物000356拮抗KDR激酶的抑制曲線圖。η = 3，；土S圖12 :待測化合物000331拮抗KDR激酶的抑制曲線圖。η = 3,圖13 :待測化合物000337拮抗KDR激酶的抑制曲線圖。η = 3圖14 :待測化合物001955拮抗KDR激酶的抑制曲線圖。n = 3,^±S圖15 :待測化合物LF08拮抗KDR激酶的抑制曲線圖。η = 3,^圖16 :待測化合物LF19拮抗KDR激酶的抑制曲線圖。η = 3,圖17 :待測化合物LF04拮抗KDR激酶的抑制曲線圖。n = 3，；±S具體實施例方式以下結合附圖說明本專利技術的具體實施例方式I.待測化合物拮抗拮抗KDR激酶活性測試I)實驗材料 KDR 激酶(Invitrogen，USA)、HTRF KinEASE-TK (Cisbio，USA)、ATP、MgC12、MnC12、DTT(國產)、384 低體積白板(Corning, USA)、進口槍頭(Axygen, USA)。2)實驗步驟 進行KDR激酶濃度梯度、溫孵時間、底物濃度、ATP濃度、Biotin/SA信噪比優化實驗，見圖1-5。 繪制陽性藥SU5416量效曲線并測定其IC5tl值，見圖6。 建立KDR激酶抑制劑高通量篩選模型并通過Z’值確定模型的可靠性，見圖7。 待測化合物每種精確稱量，加入DMSO溶劑成母液，然后使用ES2SCreeningBuffer配制待測化合物溶液至所需濃度，初篩濃度約為I X 10_3mol/L。 在反應容器中每孔加入KDR激酶溶液2 μ 1，底物溶本文檔來自技高網...
【技術保護點】
下式化合物或其藥學上可以接受的鹽：其中：R1、R2各自獨立的表示H、?OH、Cl、Br、C1?C4烷氧基或C1?C6烷氧羰基；R3、R4各自獨立的表示CO(CH2)2CH3、CO(CH2)3CH3或C1?C6烷基；或R3和R4及與其相連的氮原子結合成哌啶基、2?甲基哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、3?甲基吡咯烷基、3，3?二甲基吡咯烷基、3，4?二甲基吡咯烷基、哌嗪基、N?甲基哌嗪基、N?乙基哌嗪基、N?苯基哌嗪基或N?芐基哌嗪基；X表示O、S、NH、CH2或?CO?；m＝0或1；n＝2或3。FSA00000823804600011.tif
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：嚴明，向華，張陸勇，苗靖姍，唐智超，
申請(專利權)人：中國藥科大學，
類型：發明
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。