ECT2肽及包含它們的疫苗制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)中描述了源自SEQ?ID?NO:42的分離的肽及其片段，它們結(jié)合HLA抗原并誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)，因此適合用于癌癥免疫治療，更具體地說是癌癥疫苗的語境。本發(fā)明專利技術(shù)的肽涵蓋上述的氨基酸序列及其修飾的形式，其中替代、缺失、插入或添加了一個、兩個或者數(shù)個氨基酸，只要這樣的修飾形式保留所需原始序列的HLA結(jié)合和/或CTL誘導(dǎo)能力。進(jìn)一步提供了編碼上述任何肽的核酸，以及包含任何上述肽或核酸的藥劑、藥物物質(zhì)和/或藥物組合物。本發(fā)明專利技術(shù)的肽、核酸、藥劑、藥物物質(zhì)和藥物組合物在癌癥和腫瘤(包括例如膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、膽管細(xì)胞癌、CML、結(jié)腸直腸癌、食道癌、NSCLC、淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌和SCLC)的治療中特別有用。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及生物科學(xué)領(lǐng)域，更具體的說是癌癥治療領(lǐng)域。具體而言，本專利技術(shù)涉及作為癌癥疫苗極為有用的新肽，以及用于治療和預(yù)防腫瘤的藥物。_2] 優(yōu)先權(quán)本申請要求2010年4月2日提交的美國臨時申請61/320，577的權(quán)益，通過述及將其全部內(nèi)容收入本文。
技術(shù)介紹
已經(jīng)證明，⑶8陽性CTL可識別主要組織相容性復(fù)合物(MHC) I類分子上出現(xiàn)的腫瘤相關(guān)抗原(TAA)所衍生的表位肽，然后殺死腫瘤細(xì)胞。從TAA的第一個例子——黑素瘤抗原(MAGE)家族被發(fā)現(xiàn)起，人們主要通過免疫學(xué)手段(NPL I, Boon T, Int J Cancer 1993 May 8，54(2):177-80;NPL 2,Boon T&van der Bruggen P, J Exp Med 1996Mar1,183(3) : 725-92)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多其它TAA。這些TAA中的一些目前正在作為免疫治療靶標(biāo)接受臨床開發(fā)。有利的TAA對于癌細(xì)胞的擴(kuò)增和存活而言是不可或缺的。使用這樣的TAA作為免疫治療的靶標(biāo)，可以最大程度的減小人們熟知的癌細(xì)胞免疫逃逸的風(fēng)險。癌細(xì)胞免疫逃逸可歸因于治療驅(qū)動的免疫選擇(therapeutically drivenimmune selection) 而導(dǎo)致的TAA刪除、突變或下調(diào)。因此，能夠誘導(dǎo)強(qiáng)力且特異性的抗腫瘤免疫應(yīng)答的新 TAA的鑒定保證了進(jìn)一步開發(fā)，而且針對各種類型癌癥的肽疫苗接種策略的臨床考察正在進(jìn)行中(NPL 3, Harris CC, J NatlCancer Inst 1996 Oct 16,88(20) : 1442-55; NPL 4,Butterfield LH et al. , CancerRes 1999 Jul 1，59 (13):3134-42;NPL 5, Vissers JL et al. , Cancer Res 1999 Novi, 59 (21) : 5554-9; NPL 6, van der Burg SH et al. , J Tmmunol 1996May 1，156(9):3308-14;NPL 7, Tanaka F et al. , Cancer Res 1997 Oct15,57(20):4465-8;NPL 8，F(xiàn)ujie T et al.,Int J Cancer 1999Jan 18，80 (2):169-72;NPL 9, Kikuchi M et al. , Int J Cancer 1999 May 5，81 (3):459-66;NPL 10，Oiso M et al. , Int J Cancerl999 May 5，81 (3) : 387-94)。迄今為止，已經(jīng)有數(shù)項使用這些腫瘤相關(guān)抗原衍生的肽進(jìn)行臨床試驗的報告。不幸的是，當(dāng)前進(jìn)行的癌癥疫苗試驗很多只觀察到較低的客觀應(yīng)答率(NPL 11，Belli F et al. , J Clin Oncol 2002 Oct 15, 20(20) :4169-80;NPL 12, Coulie PG et al.，Immunol Rev 2002 Oct,188:33-42;NPL 13, Rosenberg SA et al. , Nat Med 2004 Sep, 10(9) : 909-15) 0因此，仍然需要鑒定能作為免疫治療靶的新TAA。表皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化序列2(ECT2)癌基因(GenBank Accession No. AY376439;例如 SEQ ID No:41)是從被鑒定為在癌癥中上調(diào)的轉(zhuǎn)錄物中被發(fā)現(xiàn)的。ECT2基因在多種癌癥的腫瘤細(xì)胞中特異性上調(diào)，這樣的癌癥包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、膽管細(xì)胞癌、慢性髓細(xì)胞樣白血病(CML)、結(jié)腸直腸癌、食道癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌和小細(xì)胞肺癌(SCLC)，因此是本專利技術(shù)特別感興趣的(PTL 1,W02007/013671;PTL2,W02008/102557;PTL3，W02010/007791)。尤其是，源自ECT2的免疫原性肽可能對選擇性殺滅表達(dá)此類抗原的腫瘤細(xì)胞特別有用。弓丨用表非專利文獻(xiàn)Boon T, Int J Cancer 1993 May 8，54 (2):177-80Boon T&van der Bruggen P, J Exp Med 1996Mar 1，183 (3):725-9Harris CC, J Natl Cancer Inst 19960ct 16，88 (20):1442-55Butterfield LH et al. , Cancer Res 1999 Jul 1，59 (13):3134-42Vissers JL et al. , Cancer Res 1999 Nov 1，59(21):5554-9van der Burg SH et al. , J Immunol 1996 May 1，156 (9):3308-14Tanaka F et al. , Cancer Res 1997 Oct 15，57(20):4465-8Fujie T et al. , Int J Cancer 1999 Jan 18，80 (2):169-72Kikuchi M et al. , Int J Cancer 1999 May 5,81(3) : 459-660iso M et al. , Int J Cancer 1999 May 5，81(3):387-94Belli F et al. , J Clin Oncol 2002 Oct 15，20(20):4169-80Coulie PG et al. , Immunol Rev 2002 Oct, 188:33-42Rosenberg SA et al.，Nat Med 2004 Sep, 10(9):909-15專利文獻(xiàn)W02007/013671W02008/102557W02010/00779
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)至少部分地基于免疫療法的合適靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)。由于TAA —般被免疫系統(tǒng)察 覺為“自身”并因此常常沒有免疫原性，適宜靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)是極其重要的。意識到ECT2 (SEQ ID N0:42，由GenBank登錄號AY376439(例如SEQID N0:41)的基因編碼)已經(jīng)被鑒定為在 癌癥(例子包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、膽管細(xì)胞癌、CML、結(jié)腸直腸癌、食道癌、 NSCLC、淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌和SCLC)中上調(diào)，本專利技術(shù)聚焦于ECT2作為癌癥/腫 瘤免疫療法靶標(biāo)，更具體地說可作為合適的免疫治療靶的新ECT2表位肽的候選者。為此目的，本專利技術(shù)至少部分地致力于從ECT2的基因產(chǎn)物中鑒定具有誘導(dǎo)針對 ECT2的CTL的能力的特異性表位肽。如下文詳細(xì)討論的，使用源自ECT2的HLA_A*0201結(jié) 合性候選肽刺激從健康供體獲得的外周血單個核細(xì)胞(PBMC)。然后建立了具有針對經(jīng)每種 候選肽沖激的HLA-A2陽性靶細(xì)胞的特異性細(xì)胞毒性的CTL系。本文中的結(jié)果證明這些肽 是鑒定了可誘導(dǎo)針對表達(dá)ECT2的細(xì)胞的強(qiáng)而特異性的免疫應(yīng)答的HLA-A2限制型表位肽。 這些結(jié)果進(jìn)一步證明了 ECT2具有強(qiáng)本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：中村佑輔，角田卓也，大澤龍司，吉村祥子，渡邊朝久，
申請(專利權(quán))人：腫瘤療法科學(xué)股份有限公司，
類型：
國別省市：