抗乙肝病毒液體組合物制造技術

抗乙肝病毒液體組合物。本發明專利技術是關于恩替卡韋更安全穩定的液體制劑，更具體地說，本發明專利技術是關于恩替卡韋口服液和注射液更合理的配方。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術的目的是提供可安全有效地治療乙肝病毒感染的更加穩定更加綠色的含有低劑量恩替卡韋的液體藥物組合物。本專利技術的另一目的是提供更加穩定更加綠色低劑量液體恩替卡韋組合物。本專利技術的另一目的是提供一種制備更加穩定更加綠色的低劑量液體恩替卡韋組合物的簡便方法。本專利技術這些及其它目的和優點由含有低劑量恩替卡韋的液體藥物組合物完成。在本專利技術的一個實施方案中，該液體恩替卡韋組合物是一種非常穩定且綠色的組合物。
技術介紹
恩替卡韋，[lS_(la，3α，4β)]-2_ 氨基-1，9-二氫-9-[4_ 羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環戊基]-6H-嘌呤-6-酮單水合物，分子式為C12H15N5O3 · H2O,分子量為295. 3。恩替卡韋是施貴寶公司研制上市的抗乙肝病毒藥物。 美國專利US5206244公開了恩替卡韋和其治療乙肝病毒的用途；專利W098/09964中公開了新的恩替卡韋合成方法；W001/64421公開了低劑量恩替卡韋固體制劑；EP1566174公開了口腔閃熔劑型；W02003086367公開了恩替卡韋小劑量液體制劑。恩替卡韋口服液已經在美國上市，如其說明書所示，因為恩替卡韋是非常苦的，所以上市的口服液中含有大量增甜劑麥芽糖醇，還加入了調味劑。
技術實現思路
恩替卡韋是一種有效的抗病毒藥物，它已經在臨床上顯示了對乙肝病毒良好的效果。恩替卡韋抗乙肝病毒的作用非常強大，選擇性非常高，因此，目前臨床成人只需使用O. 5mg或Img —天即能達到期望的抗病毒治療目的。口服液具有服用劑量準確、吸收較快、質量穩定、攜帶和服用方便、易保存等優點，尤其適合工業化生產。恩替卡韋日服用劑量只有O. 5mg或lmg，市售片或膠囊規格對應為O. 5mg/片(粒)或Img/片(粒)，含有量如此低的片劑(或膠囊)，片(或膠囊)的含量均勻性及溶出度非常難以得到保證，從而難以保證日服藥劑量的穩定，從而會造成血藥濃度的巨大波動，從而降低療效增加副作用，甚至使病毒產生耐藥性。恩替卡韋雖然有效，但非常苦。因此，目前市售恩替卡韋口服液中，為了克服苦味，加入了大量增甜劑麥芽糖醇，還加入調味劑，使味道能適于口服。同時，市售的恩替卡韋口服液為了防腐，還加入了防腐劑尼泊金甲酯跟丙酯。這兩種防腐劑毒性比較大。口服液含有大量的糖等增甜劑會給患者帶來額外的風險。典型的如糖尿病人，月艮用含有大量增甜劑的口服液，會引起血糖升高。不僅如此，吃高熱量的增甜劑過多，還會造成營養失調，影響骨骼生長，損害牙齒，造成腹瀉，削弱免疫力，甚至導致甜食綜合癥等。如麥芽糖醇就易于造成腹瀉。目前上市的恩替卡韋口服液加有增甜劑跟調味劑及毒性較大的防腐劑，這會給患者帶來額外的風險，也使有些疾病的患者不能服用，因此，更加綠色的恩替卡韋口服液的制備成為必需。同時，目前市售的恩替卡韋口服液中加入大量的增甜劑矯味劑，還含有尼泊金甲酯跟丙酯，相互之間會發生產各種降解反應，使恩替卡韋口服液的穩定降低，降解產物成份復雜，從而增加了服藥的風險。因此，制備更加安全穩定更加綠色的恩替卡韋液體組合物成為必要。這里的更加綠色是指恩替卡韋口服液中盡力少加不必要的組份，以減少患者身體的負擔，如增甜劑、矯味劑或防腐劑等等。我們在研究中驚奇的發現，恩替卡韋口服液液體組合物，含有O. 2mg/ml到O. 00lmg/ml的恩替卡韋，O. lmg/ml到10mg/ml雙乙酸鈉時，無苦味，且口感良好。因此，恩替卡韋口服液液體組合物在恩替卡韋含量在O. 2mg/ml到O. OOlmg/ml時不需要加增甜劑，甚至不需要加入調味劑及PH緩沖劑，只需加入少量雙乙酸鈉防腐劑，即可制成可口的口服液。我們也驚奇的發現，上述恩替卡韋口服液在PH3. O 6. O較穩定，優其在PH4. O 5. 5更穩定,在4. 5 5. O最穩定。同時，我們驚奇發現，雙乙酸鈉含量在O. lmg/ml以下防腐效力不夠，不能完全滿 足防腐的要求，而當防腐劑雙乙酸鈉含量在O. 5mg/ml時即能起到一定的防腐作用，而當含量達lmg/ml是最合適的濃度，該濃度既確保了防腐的要求，同時也不會因加入量過多帶來其它副作用。我們也驚奇地發現，由恩替卡韋，防腐劑雙乙酸鈉及水組成的口服溶液液穩定性非常好，比恩替卡韋口服液市售品穩定得多，本品經過60°C高溫放置10天，有關物質未見顯著增加。經過長期兩年放置，有關物質增加不顯著，單個有關物質仍在O. 1%以下，總的有關物質仍小于O. 3%，而市售恩替卡韋口服液60°C放置10天單個有關物質增加至大于O. 5%，總有關物質增加達1%以上。本組合物的PH值可以由任何合適的酸來調節。舉例來說，合適的酸如磷酸、鹽酸、檸檬酸、乙酸、酒石酸等，組合物的PH值可以為3. O到6. O，優選4. O到5. 5，最優選4. 5到5.O。本品組合物不加任何酸調其PH即在4. 5 5. O,約在4. 7 4. 8。本專利技術中有關物質檢測方法如下色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵和硅膠為填充劑，以水乙腈(92 8)溶液為流動相，檢測波長為254nm，流速為l.Oml/min。或照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定，用十八烷基硅烷鍵和硅膠為填充劑，流動相A為水乙腈(97 3)溶液，流動相B為乙腈；檢測波長為254nm，流速為l.Oml/min，按下表進行線性梯度洗脫。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種用于治療乙肝病毒感染的穩定且可口的口服液，其特征在于該口服液的組成為恩替卡韋、雙乙酸鈉和藥物可接受的載體，藥物可接受的載體為水。

【技術特征摘要】
2011.11.10 CN 201110378118.41.一種用于治療乙肝病毒感染的穩定且可口的口服液，其特征在于該口服液的組成為恩替卡韋、雙乙酸鈉和藥物可接受的載體，藥物可接受的載體為水。2.根據權利要求I所述的口服液，其特征在于所述口服液含有O.ml的恩替卡韋，O. lmg/ml到10mg/ml雙乙酸鈉。3.根據權利要求1、2所述的口服液，其特征在于用酸堿調PH4.O 5. 5，最優選4. ...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳小花，
申請(專利權)人：陳小花，
類型：發明
國別省市：