肽及其用途制造技術

本發明專利技術涉及肽及其在治療微生物感染，特別是細菌感染中的用途。特別地，本發明專利技術涉及肽，其中所述肽的至少75%的氨基酸為精氨酸和苯丙氨酸，至少50%的氨基酸是精氨酸，至少15%的氨基酸為苯丙氨酸。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】肽及其用途專利
本專利技術涉及肽及其在治療微生物感染，特別是細菌感染中的用途。還提供了醫學治療的方法。專利技術背景抗微生物肽是固有免疫系統的關鍵效應分子和所有真核生物防御微生物感染的第一道防線的整體成分。許多原核生物也利用抗微生物肽作為對抗來自其它微生物的挑戰的手段。許多抗微生物肽的特征是具有有利于與微生物膜的帶負電荷的磷脂相互作用的陽離子特性，然后隨著膜的透化作用而導致微生物的裂解和死亡。例如，已表明抗微生物肽分子能夠在脂雙層中聚集并形成電壓依賴性通道，導致微生物的內膜和外膜的透化作用（Lehrer,R.I.,J.Clin.Investigation,84:553(1989)）。這些分子的兩親性質還可以有利于通過靜電吸引使疏水性殘基插入到脂雙層中，而使極性殘基伸入膜中和突出在膜上。隨著感染率持續上升，而有效的控制方法變得越來越有限，耐藥性微生物，特別是細菌變得越來越成問題。在過去的大約50年來，對抗生素的大量使用，加上抗生素的隨意開具和患者對治療方案的非依從性，已經選擇出了已發展出或已獲得克服抗生素效果的方式的微生物。耐藥生物的傳播和控制正成為醫療保健中最顯著的問題之一。所有革蘭氏陽性菌屬，包括葡萄球菌屬（Staphylococcusspp.），腸球菌屬（Enterococcusspp.），李斯特菌屬（Listeriaspp.），梭菌屬（Clostridiumspp.），棒桿菌屬（Corynebacteriumspp.），諾卡氏菌屬（Nocardiaspp.），芽孢桿菌屬（Bacillusspp.）和鏈球菌屬（Streptococcusspp.），包括那些已發展出或已獲得對抗生素例如甲氧西林（甲氧苯青霉素）不同水平的耐藥性的菌屬，特別感興趣的是革蘭氏陰性菌屬埃希氏桿菌屬（Escherichiaspp.），假單胞菌屬（Pseudomonasspp.），克雷伯氏菌屬（Klebsiellaspp.）和不動桿菌屬（Acetinobacterspp.）。其它感興趣的革蘭氏陰性病原體包括腸桿菌科（特別是產生超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）或碳青霉烯酶的那些）。凝固酶陰性葡萄球菌（Staphylococci），例如表皮葡萄球菌（S.epidermidis）也作為重要的耐藥性醫院病原體出現。目前對于甲氧西林或多藥耐藥性細菌導致或引起的感染的治療方案是有限的并且迫切需要發現新的抑制或殺死這種生物體的療法。其它特別感興趣的細菌性病原體包括分支桿菌屬（Mycobacteriumspp.），例如結核分枝桿菌（Mycobacteriumtuberculosis）；腸桿菌屬（Enterobacterspp.）；彎曲桿菌屬（Campylobacterspp.）；沙門氏菌屬（Salmonellaspp.）；螺桿菌屬（Helicobacterspp.）例如幽門螺桿菌（Helicobacterpylori）；奈瑟氏菌屬（Neisseriaspp.）；例如淋病奈瑟氏菌（Neisseriagonorrhea），腦膜炎奈瑟氏菌（Neisseriameningitidis）；伯氏疏螺旋體（Borreliaburgdorferi）；志賀氏桿菌屬（Shigellaspp.），例如弗氏志賀菌（Shigellaflexnerii）；嗜血桿菌屬（Haemophilusspp.），例如流感嗜血桿菌（Haemophilusinfluenzae）；衣原體屬（Chlamydiaspp.），例如沙眼衣原體（Chlamydiatrachomatis），肺炎衣原體（Chlamydiapneumoniae），鸚鵡熱衣原體（Chlamydiapsittaci）；土拉弗朗西斯菌（Francisellatularensis）；耶爾森菌屬（Yersiniaspp.），例如鼠疫耶爾森菌（Yersiniapestis）；密螺旋體屬（Treponemaspp.）；伯克霍爾德氏菌屬（Burkholderiaspp.）；例如鼻疽伯克霍爾德氏菌（Burkholderiamallei）和類鼻疽伯克霍爾德氏菌（B.pseudomallei）。銅綠假單胞菌（Pseudomonasaeruginosa）是一種條件致病菌，其導致呼吸道感染、尿路感染、皮炎、軟組織感染、菌血癥和各種全身性感染，尤其是在嚴重燒傷和癌癥患者及免疫抑制的AIDS患者中。由銅綠假單胞菌引起的呼吸道感染幾乎專有地在下呼吸道受損或全身性防御機制受損的個體中（例如在患有囊胞性纖維癥或慢性阻塞性肺病的患者中）發生。原發性肺炎發生于患有慢性肺病和充血性心力衰竭的患者中。菌血癥性肺炎一般發生于接受化療的中性粒細胞減少的癌癥患者中。常見囊胞性纖維癥患者的下呼吸道被銅綠假單胞菌的粘液菌株定殖，且很難治療。需要開發治療銅綠假單胞菌感染的有效方法。金黃色葡萄球菌（Staphylococcusaureus）是通常在許多健康人的皮膚上和鼻子中遇到的完全無害地存活于其中的條件致病菌。然而，當金黃色葡萄球菌能夠意外地或通過手術進入身體時可以引起問題，導致膿腫，瘡，面皰，膿皰病和傷口感染。如果感染進入血流并行進至身體的不同部位，可以引起血液中毒（敗血癥），骨感染（骨髓炎），心臟瓣膜感染（心內膜炎）和肺部感染（肺炎）。MRSA是一種對通常開具的許多抗生素包括甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌（在英國~40%的金黃色葡萄球菌感染對甲氧西林和其它抗生素是耐藥的），在大眾媒體中通常稱為“超級病菌”。MRSA是涉及醫療保健相關感染的最普遍的微生物之一。感染通常限于醫院，特別是對于易受傷害的和/或虛弱的患者，包括在特護病房、燒傷病房和骨科病房的患者。由于許多抗生素是無效的，并且那些有效的常常需要以更高的劑量在持續很久的時間內（數周）靜脈注射給藥，因此MRSA更加難以治療，從而突出了開發可供選擇的抗微生物療法的需要。盡管有來自數百萬年共存的進化壓力，但是由于微生物病原體并不易于獲得對陽離子肽的耐藥性，因此陽離子肽仍然是具有吸引力的治療靶點。在我們的共同在審申請WO2006/018652和WO2008/093058中，我們描述了可以用于治療微生物感染包括細菌感染的肽的確定。微生物的生物膜是嵌入多聚物的胞外基質并附著于生物或非生物表面的微生物細胞的共同體。在這些生物膜中可以找到一系列微生物（細菌、真菌和/或原生生物，和相關的噬菌體和其它病毒）。生物膜在自然界中是普遍存在的并且通常發現于廣泛的環境中。生物膜與許多感染有關，特別是它們對于反抗感染治療的貢獻越來越多地被科學界和醫學界所認識。生物膜形成不僅限于微生物附著于表面的能力。在生物膜中生長的微生物彼此間的相互作用能夠比與實際的物質基底之間的相互作用更多，其中最初在所述物質基底上形成生物膜。例如，這種現象有助于接合基因轉移，所述接合基因轉移在生物膜中的細胞間發生的速率比在浮游生物細胞間更高。這表示在細菌之間的水平基因轉移的機會增加，并且由于這可以促進抗生素耐藥性或毒性決定基因從耐藥菌向敏感菌轉移，因此具有重要性。細菌可以通過稱為群體感應的系統互相交流，通過所述群體感應釋放信號分子進入外界，并且可以通過周圍的微生物檢測它們的濃度。群體感應能夠使細菌協調它們的行為，從而增強它們生存的能力。對群體感應的響應包括對營養物有效性的本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.03.31 GB PCT/GB2010/000631;2010.10.05 GB 10161.由13個氨基酸組成的肽，其中所述肽由8個精氨酸和5個苯丙氨酸組成，包含至少一個3個連續的精氨酸的部分和至少一個3個連續的苯丙氨酸的部分，所述肽選自：RRRFRFFFRFRRR、FRRRRFFFRFRRR、RRRRFFFFFRRRR、FRRRRFFFRRRRF和RRRFRRRRRFFFF。2.權利要求1所述的肽，其用作藥物。3.權利要求1所述的肽或其藥學上可接受的鹽，其用在制備用于治療或緩解微生物感染或病癥的藥物中。4.如權利要求3所述的肽，其中所述微生物感染或病癥是由細菌性病原體引起或導致的。5.如權利要求4所述的肽，其中所述細菌性病原體是革蘭氏陰性細菌。6.如權利要求5所述的肽，其中所述革蘭氏陰性細菌選自：假單胞菌屬(Pseudomonasspp.)；伯克霍爾德菌屬(Burkholderiaspp)；不動桿菌屬(Acinetobacterspp.)；鏈球菌屬(Streptococcusspp.)；大腸桿菌(Escherichiacoli)；寡養單胞菌屬(Stenotrophomonasspp.)和無色桿菌屬(Achromo...

【專利技術屬性】
技術研發人員：D·奧尼爾，D·莫斯，C·查瑞爾，
申請(專利權)人：諾瓦生命科學有限公司，
類型：
國別省市：