RPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物及其制備方法和用途技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開(kāi)了RPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物及其制備方法和用途。本發(fā)明專利技術(shù)以L-Lys作為連接臂，將l，3-二氧基-2-[(4-氧乙酸)苯基]-4，4，5，5-四甲基咪唑啉、具有溶血栓作用的RPAK四肽和具有抗血栓作用的RGD四肽連接在一起得到式I所示的集跨血腦屏障、溶血栓和清除NO三種作用于一體的RPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物。本發(fā)明專利技術(shù)RPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物具有較高的清除NO自由基活性、優(yōu)異的溶血栓活性和抗血栓活性。體內(nèi)抗中風(fēng)活性證明，本發(fā)明專利技術(shù)RPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物可以有效保護(hù)中風(fēng)大鼠的神經(jīng)功能，降低中風(fēng)大鼠大腦梗死體積，具抗中風(fēng)活性，可作為治療腦梗塞的臨床藥物。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及三元綴合物，尤其涉及由1-(4-氧乙?；?苯基)-3，3，4，4-四甲基-咪唑啉、RPAK三肽和RGD四肽通過(guò)L-Lys連接在一起得到的三元綴合物，本專利技術(shù)還涉及該三元綴合物的制備方法，本專利技術(shù)進(jìn)一步涉及該三元綴合物在清除NO、抗血栓、溶血栓和腦梗塞治療中的醫(yī)藥用途，屬于RPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物及其醫(yī)藥用途領(lǐng)域。
技術(shù)介紹
在全球范圍內(nèi)，血栓性疾病的發(fā)病率和死亡率都居首位。冠狀動(dòng)脈血栓，導(dǎo)致心梗。腦血管栓塞，導(dǎo)致腦梗。心?；颊呒瓤梢造o脈注射溶栓藥物，也可以施以搭橋手術(shù)。必須指出，給心?；颊哽o脈注射溶栓藥物的正面結(jié)果是缺血再灌注。由于缺血再灌注過(guò)程中產(chǎn)生大量NO自由基，所以溶栓過(guò)程與心肌損傷及患者死亡相聯(lián)系。這是目前溶栓治療心梗的嚴(yán)重問(wèn)題。目前，腦梗治療面臨的問(wèn)題更復(fù)雜。例如現(xiàn)有溶栓藥物都不能有效地跨過(guò)血 腦屏障，以至于靜脈注射溶栓藥物對(duì)腦?；颊叩寞熜O其有限。又例如目前還沒(méi)有適宜的手術(shù)可以救治腦梗患者。同樣，給腦?；颊哽o脈注射溶栓藥物即使有正面結(jié)果，缺血再灌注過(guò)程中也會(huì)產(chǎn)生大量NO自由基，使溶栓過(guò)程與腦組織損傷及患者死亡相聯(lián)系。這是目前溶栓治療腦梗的嚴(yán)重問(wèn)題。因此，專利技術(shù)即可有效地跨過(guò)血腦屏障，又可有效溶栓，還可有效清除缺血再灌注過(guò)程中產(chǎn)生的NO自由基的藥物對(duì)腦梗治療至關(guān)重要。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)目的之一是提供RPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物；本專利技術(shù)目的之二是提供一種RPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物的制備方法；本專利技術(shù)目的之三是提供RPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物的醫(yī)藥用途。本專利技術(shù)的上述目的是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的一種RPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物，其結(jié)構(gòu)式為式I所示權(quán)利要求1.式I所示的化合物2.一種制備權(quán)利要求I所述化合物的方法，包括以下步驟 (1)制備1，3_二氧基-2-(4-氧乙酸基-苯基)-4，4，5，5_四甲基咪唑啉； (2)制備I，3-二氧基-2--4，4，5，5-四甲基咪唑啉；(3)制備HCl ·Arg(NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -OBzl, HCl · Arg(NO2) -Gly-Asp (OBzI)-Val-Obzl 或 HCl · Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Phe-Obzl ；(4)制備Boc-Arg (NO2)-Pro-Ala-Lys (Z)； (5)將Boc-Arg (NO2)-Pro-Ala-Lys (Z)連接到 1，3_ 二氧基 _2__4，4，5，5_四甲基咪唑啉的賴氨酸上得到I，3-二氧基-2-{4’-氧乙酰基 _{Νω_ -Lys}苯基}-4，4，5，5-四甲基咪唑啉；(6)將HCl*Arg(NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -OBzl,HCl *Arg(NO2) -Gly-Asp (OBzl)-Val-Obzl 或 HCl *Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Phe-Obzl 分別與 1,3-二氧基-2-{4，-氧乙酸基-{Νω- -Lys}苯基} _4，4，5，5_ 四甲基咪唑啉相綴合分別得到 I，3-二氧基-2-{4，-氧乙酸基-{Νω--Lys-Arg(NO2)-Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -OBzl}苯基} _4，4，5，5-四甲基咪唑啉，1，3-二氧基-2- {4，-氧乙酸基 _{Νω_-Lys-Arg(NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl}苯基} -4，4，5，5-四甲基咪唑啉或I，3- 二氧基-2- {4’ -氧乙?；?{Νω - -Lys-Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Phe-OBzl}苯基}-4,4, 5,5-四甲基咪唑琳； (J)將步驟(6)所制備的化合物脫去保護(hù)基，得到式I所示的化合物。3.權(quán)利要求I所述化合物在制備抗血栓藥物中的用途。4.權(quán)利要求I所述化合物在制備溶血栓藥物中的用途。5.權(quán)利要求I所述化合物在制備清除NO自由基藥物中的用途。6.權(quán)利要求I所述化合物在制備治療中風(fēng)或腦梗藥物中的用途。7.—種抗血栓藥物組合物，其特征在于由治療上有效量的權(quán)利要求I所述化合物和藥學(xué)上可接受的輔料組成。8.—種溶血栓藥物組合物，其特征在于由治療上有效量的權(quán)利要求I所述化合物和藥學(xué)上可接受的輔料組成。9.一種清除NO自由基的藥物組合物，其特征在于由治療上有效量的權(quán)利要求I所述化合物和藥學(xué)上可接受的輔料組成。10.一種治療中風(fēng)或腦梗的藥物組合物，其特征在于由治療上有效量的權(quán)利要求I所述化合物和藥學(xué)上可接受的輔料組成。全文摘要本專利技術(shù)公開(kāi)了RPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物及其制備方法和用途。本專利技術(shù)以L-Lys作為連接臂，將l，3-二氧基-2--4，4，5，5-四甲基咪唑啉、具有溶血栓作用的RPAK四肽和具有抗血栓作用的RGD四肽連接在一起得到式I所示的集跨血腦屏障、溶血栓和清除NO三種作用于一體的RPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物。本專利技術(shù)RPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物具有較高的清除NO自由基活性、優(yōu)異的溶血栓活性和抗血栓活性。體內(nèi)抗中風(fēng)活性證明，本專利技術(shù)RPAK/咪唑啉/RGD三元綴合物可以有效保護(hù)中風(fēng)大鼠的神經(jīng)功能，降低中風(fēng)大鼠大腦梗死體積，具抗中風(fēng)活性，可作為治療腦梗塞的臨床藥物。文檔編號(hào)C07K7/06GK102898506SQ20121032395公開(kāi)日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2012年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月5日專利技術(shù)者彭師奇, 趙明, 蔣雪云 申請(qǐng)人:永光制藥有限公司本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
式I所示的化合物：其中，aa選自絲氨酸、纈氨酸或苯丙氨酸；R代表精氨酸；G代表甘氨酸；D代表天冬氨酸；K代表賴氨酸；A代表丙氨酸；P代表脯氨酸。FSA00000773221700011.tif

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：彭師奇，趙明，蔣雪云，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：永光制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：