新型肽及其用途制造技術

本發明專利技術提供了由式(I)的X1-Leu-X2-Leu-X3所示的肽，其中X1表示Glu或Asp，X2表示His、Lys或Arg，X3表示Asp或Glu；Glu、Asp、Leu、His、Lys和Arg分別為谷氨酸、天門冬氨酸、亮氨酸、組氨酸、賴氨酸和精氨酸；或其藥學上可接受的鹽；一種用于治療或預防軟骨損傷和關節炎中的至少一種的組合物，所述組合物包含所述肽或其藥學上可接受的鹽作為活性成分；以及一種包含所述肽或其藥學上可接受的鹽和TGFβ1的組合物。上述肽或其藥學上可接受的鹽可有效地用于治療和/或預防軟骨損傷和/或關節炎，并且能夠顯示出再生軟骨組織、抑制軟骨組織基質降解酶的表達和/或抑制軟骨組織骨化的作用。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及一種新型肽。具體地，本專利技術涉及一種有效用于治療和/或預防軟骨損傷或關節炎的新型肽。
技術介紹
軟骨組織是由基質和軟骨細胞組成。其中，基質的膠原蛋白纖維(膠原蛋白、蛋白多糖)以及非膠原蛋白將水吸入或排出軟骨，從而在保持軟骨獨特的物理性質中發揮重要作用。關節疾病中常伴有軟骨組織損傷，關節的軟骨組織大致可分為四個區域，即最外層的淺表切線區(STZ)、中間區、深區和I丐化區(Clouet J et al. , Drug DiscoveryToday(2009) 14 :19/20，913-925)。淺表切線區是一個基質比例相對較低的區域，其中的膠原纖維沿關節面密集排列并出現細胞形態薄且扁平的軟骨細胞，該區可吸收關節運動的剪切力。中間區比淺表切線區厚，是由厚膠原蛋白纖維和球形軟骨細胞組成，用于承受負荷，·因為具有高比例的含蛋白多糖和水的基質。深區含有豐富的多糖和非膠原蛋白以及最高含量的基質成分，但含水量最低，用于通過縱向排列相對少量的接近球形的軟骨細胞和膠原蛋白纖維來賦予組織穩定性。鈣化區具有被稱為潮標的特殊結構，并且發揮將軟骨組織固定在骨組織上的功能。構成關節的軟骨組織受損引起關節炎的發作，伴隨有腫脹、發熱和疼痛。關節炎的發作是不分種族的，根據其致病原因可被劃分為約100種類型。關節炎的最常見形式是骨關節炎，一種主要由老化引起的退變性關節病。其它的關節炎實例包括自身免疫性疾病的類風濕關節炎和銀屑病關節炎，以及由感染引起的化膿性關節炎。特別地，退變性關節炎是一種老年人的代表性疾病，關節的老化是退變性關節炎的主要致病原因。此外，由于退變性關節炎的發病率也與各種因素結合的相互作用有關，如遺傳因素、營養不均衡、缺乏運動、過度運動或損傷、以及向關節施加沉重的負荷的行為，例如勞累過度或習慣性不良姿勢及由于肥胖引起的超負荷，因此退變性關節炎也是一種高頻率見于年輕人群的疾病(GegOUtPP et al. , Joint Bone Spine(2008)669-671)。因外傷或退變性變化引起的關節支撐組織弱化，導致用于吸收沖擊的軟骨組織受傷，從而增加了骨與骨的摩擦弓丨起疼痛和炎癥。炎癥加速關節周圍形成骨贅，限制了關節的活動性并導致更嚴重的疼痛。關節炎是一種發病率高、覆蓋年齡范圍廣的疾病，并且受損組織不易于自發性再生或修復。因此，關節炎是患者的社會活動長期受到限制和生活質量惡化的主要原因。目前可用的治療措施大致可分為保守療法，如運動療法，包括控制體重、飲食療法、注射療法和藥物療法；以及手術療法，如使用生長因子的組織再生、植入人工培養的細胞以及用于關節嚴重受損時的人工關節置換(Clouet J et al. , Drug DiscoveryToday(2009) 14 :19/20,913-925)。對關節不產生沉重負荷范疇內的運動療法有加強關節周圍組織的作用，可延緩癥狀進一步加重，但并不會使損傷組織再生，且在病情嚴重的情況下，由于疼痛，運動療法難以開展。為了促進關節的組織再生或減輕炎癥，已經使用軟骨組成成分，如葡萄糖胺或軟骨素、具有抗炎作用的魚油以及其他中藥成分(Derfoul A et al. , OsteoarthritisCartilage (2007) 15,646-655 ；Tiraloche G et al. , Arthritis Rheum. (2005) 52,1118-1128 ；McAlindon TE et al. , JAMA (2000) 283 (11) : 1469-147 ;和 Zainal Z et al.，Osteoarthritis Cartilage (2009) 17 (7) :896-905)。此外，也已經使用注射透明 質酸(HA)的方法，通過減少損傷區域的摩擦來緩解疼痛和預防癥狀加重，所述透明質酸是一種關節滑液成分(Waddell DD et al.，Arthroscopy (2010) 26 (I) :105-11 ；and Wang CT et al. , J.Bone Joint Surg.Am. (2004) 86-A 538-545)。雖然，據報道有些保守療法具有有利的治療效果，但其疼痛緩解或治療效果是微不足道的或機制尚不完全清楚。因此，有必要從這些療法的治療應用的角度作進一步檢驗(McAlindon TE et al. , JAMA(2000)283(11) :1469-147) 阿司匹林、對乙酰氨基酚或各種非甾體類抗炎藥(NSAIDs)和甾體類藥物，如可的松，已被用于緩解炎癥或疼痛。然而，這些藥物療法并不是能實現修復損傷組織的基礎療法。此外，據報道長期服用這類藥物具有如胃腸道、組織或骨損傷等不良副作用(Clouet J et al. ,Drug Discovery Today(2009) 14 :19/20，913-925 ；Glass GG Dis.Mon.(2006)343-362 ;Zhang W et al. , Ann. Rheum. Dis. (2004)63,901-907) ；Frampton JE etal. , Drugs(2007)67(16) :2433-72 ；and McDonough AL. Phys Ther. (1982)62(6) :835-9)。為了再生或修復損傷的軟骨組織，有人試圖使用含有芹菜苷元、或生長因子或其一部份，如 FGF、BMP7/0P-1 或 TGFP I 的組合物(Clouet J et al. , Drug DiscoveryToday (2009) 14 :19/20,913-925 ;Shi S et al.，J. Biol. Chem. (2009)284(1) :6697-6704;and Moore EE et al. ,Osteoarthritis Cartilage (2005) 13,623-631)。然而，由于直接且重復地給關節炎患者注射由高分子量蛋白質組成的生長因子具有局限性，這種生長因子實際應用給患者還需要對其給藥方式進行進一步研究。當上述保守療法沒有療效或劇烈疼痛持續時，可以使用人工關節來置換損傷關節的手術治療。然而，人工關節有一個約10年的有限壽命，所以在適當情況下需要再次手術。在這種情況下，再次手術有其局限性，因為去除骨頭間狹窄的人工關節具有難度，需要植入一個更大的人工關節和需要更廣泛的周圍骨組織。由于存在這些問題，將人工關節置換應用于年輕人時應當更加謹慎。隨著人工細胞培養技術的進步，最近報道了一些方法，包括從多能干細胞或自體骨髓間質干細胞人工培養軟骨細胞以及植入所培養的軟骨細胞(Csaki C et al.，AnnAnat. (2008) 190 (5) =395-412)。不幸的是，軟骨細胞植入仍然有大量的問題需要解決，如不容易獲得足夠數量的自體細胞、以及將其應用于大量患者的技術和成本問題，如植入細胞的附著、再生效率和安全性。隨著我們進入老齡化社會，患有關節炎的老齡人群正在不斷增加。此外，由于過度運動、營養失衡、肥胖等，關節疾病的發病率在年輕人群中也在增加。為了減少造成的經濟損失和社會開支并且提高老齡人群的生活質量，迫切需要開發一種先進的抗關節炎藥本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：金海鎮，李濟旭，權永準，文銀貞，
申請(專利權)人：因首太克株式會社，
類型：
國別省市：