本發明專利技術涉及式I的新的吡咯并吡嗪衍生物的用途，其中變量Q和R1和R2如本文所述的定義，其抑制JAK和SYK并且對于治療自身免疫疾病和炎性疾病有用。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】作為SYK和JAK抑制劑的吡咯并吡嗪衍生物本專利技術涉及新的吡咯并吡嗪衍生物的用途，其為JAK和SYK抑制劑，并且選擇性地抑制JAK3和用于治療自身免疫疾病和炎性疾病。蛋白激酶構成人類酶中的最大家族之一，并且通過將磷酸基團加到蛋白質上而調節許多不同的信號傳導過程；特別是酪氨酸激酶使蛋白質在酪氨酸殘基的醇部分上磷酸化。酪氨酸激酶家族包括控制細胞生長、遷移和分化的成員。異常的激酶活性已經牽涉于多種人類疾病中，所述的疾病包括癌癥、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白激酶屬于細胞信號傳導的關鍵調節物，因此它們提供用小分子激酶活性抑制劑調節細胞功能的手段，并因此成為良好的藥物設計靶點。除了治療激酶-介導的疾病過程之外，有選擇性的和有效的激酶活性抑制劑也可以用于研究細胞信號傳導過程和識別具有治療意義的其它細胞靶點。JAK (JAnus激酶)是細胞質蛋白酪氨酸激酶的家族，其包括JAKl、JAK2、 JAK3和TYK2。每種JAK優先與離散的細胞因子受體的胞質內部分締合(Annu.Rev.Immunol. 16(1998)，pp. 293-322)。在配體結合后JAK被活化，并且通過將細胞因子受體磷酸化而啟動信號傳導，所述細胞因子受體本身缺乏內在激酶活性。此磷酸化在受體上產生用于稱作STAT蛋白(信號轉導蛋白和轉錄激活因子)的其它分子的停泊位點，并且磷酸化的JAK結合多種STAT蛋白。STAT蛋白、或STAT是通過酪氨酸殘基磷酸化而活化的DNA結合蛋白，并且同時起到信號傳導分子和轉錄因子的作用，并且最終結合到在細胞因子-應答基因的啟動子中存在的特異性DNA序列上(Leonard等，(2000), J. Allergy Clin.Tmmunol. 105 :877-888)。JAK/STAT信號傳導已經牽涉到許多異常的免疫應答的調節，例如變態反應、哮喘、自身免疫疾病如移植(同種異體移植物)排斥、風濕性關節炎、肌萎縮側索硬化和多發性硬化，以及牽涉到實體和血液癌，例如白血病和淋巴瘤。因此，JAK和STAT是多種潛在的交聯的信號轉導途徑的成分(Oncogene19(2000)，pp. 5662-5679)，這表明了在不干擾其它信號轉導路徑的情況下特異性靶向于JAK-STAT路徑的一個元件的難度。JAK激酶(包括JAK3)在患有急性淋巴母細胞白血病的兒童的初級白血病細胞中大量表達，所述急性淋巴母細胞白血病是兒童癌癥的最常見形式，并且研究已經將某些細胞中的STAT活化與調節細胞凋亡的信號相關聯(Demoulin等，(1996)，Mol. Cell.Biol. 16 :4710-6 Jurlander 等，(1997)，Blood. 89 :4146-52 ；Kaneko 等，(1997)，Clin.Exp. Immun. 109 :185-193 ;和 Nakamura 等，(1996) ,J. Biol. Chem. 271 :19483-8)。還知道它們對于淋巴細胞分化、功能和存活是重要的。JAK3特別在淋巴細胞、巨噬細胞和肥大細胞的功能中發揮基本作用。考慮到該JAK激酶的重要性，調節JAK路徑的化合物(包括對JAK3有選擇性的那些化合物)可以用于治療涉及淋巴細胞、巨噬細胞或肥大細胞功能的疾病或病癥(Kudlacz 等,(2004) Am. J. Transplant 4 :51-57 ;Changelian (2003) Science 302 875-878)。預期可有效治療其中靶向于JAK路徑或調節JAK激酶(特別是JAK3)的病癥，所述的病癥包括白血病、淋巴瘤、移植排斥(例如胰島移植排斥、骨髓移植應用(例如移植物抗宿主病)、自身免疫疾病(例如糖尿病)和炎癥(例如哮喘、變態反應)。下面更詳細地論述能夠受益于JAK3的抑制的病癥。然而，與JAK1、JAK2和Tyk2的相對普遍存在的表達相比，JAK3具有更加受到限制和調節的表達。盡管某些JAK(JAK1、JAK2、Tyk2)被各種細胞因子受體使用，但是JAK3僅被在它們的受體中含有Yc的細胞因子使用。因此，JAK3在細胞因子的細胞因子信號傳導中發揮作用，迄今表明細胞因子受體使用普通的Y鏈；IL-2、IL-4、IL-7、IL_9、IL-15和IL-21。其中JAKl與細胞因子IL-2、IL_4、IL_7、IL-9和IL-21的受體相互作用，而其中JAK2與IL-9和TNF-α的受體相互作用。通過某些細胞因子結合到它們的受體上(例如IL-2、IL-4、IL-7、IL_9、IL-15和IL-21)，發生受體低聚化，導致結合的JAK激酶的胞質尾區接近并且幫助在JAK激酶上的酪氨酸殘基的磷酸根轉移。該磷酸根轉移導致JAK激酶的活化。動物實驗已經指出JAK3不僅在B和T淋巴細胞成熟中發揮關鍵作用，而且JAK3對于維持T細胞功能是組成性所需的。通過這種新機理調節免疫活性，能夠證明可用于治療T細胞增殖病癥(如移植排斥)和自身免疫疾病。 特別地，JAK3已經牽涉到多種生物過程。例如，已經表明由IL-4和IL_9誘導的鼠肥大細胞的增殖和存活依賴于JAK3-和Y鏈-信號傳導(Suzuki等，(2000), Blood 96 2172-2180)。JAK3也在IgE受體-介導的肥大細胞脫顆粒響應中發揮關鍵作用(Malaviya等，(1999)，Biochem. Biophys. Res. Commun. 257 :807-813)，并且已經表明 JAK3 激酶的抑制預防I型超敏性反應(包括過敏反應)(Malaviya等，(1999), J. Biol. Chem. 274 27028-27038)。也表明JAK3抑制導致同種異體移植物排斥的免疫抑制(Kirken，(2001)，Transpl. Proc. 33 :3268-3270)。JAK3激酶也牽涉到涉及以下疾病的機理早期和晚期的風濕性關節炎(Muller-Ladner 等,(2000), J. Immun. 164 :3894-3901);家族性肌萎縮側索硬化(Trieu 等，(2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267 :22_25);白血病(Sudbeck等，(1999), Clin. Cancer Res. 5 :1569-1582);蕈樣肉芽腫病，T-細胞淋巴瘤的一種形式(Nielsen 等，(1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769);和異常的細胞生長(Yu 等，(1997)，]. Immunol. 159 :5206-5210 ；CatIett-Falcone 等，(1999)，Immunity 10 105-115)。JAK3抑制劑作為免疫抑制劑用于器官移植、異種移植、狼瘡、多發性硬化、風濕性關節炎、銀屑病、I型糖尿病和來自糖尿病的并發癥、癌癥、哮喘、特應性皮炎、自身免疫性甲狀腺病癥、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、阿爾茨海默病、白血病和需要免疫抑制的其它適應癥的有效治療。JAK3的非造血系統表達也已經被報道，盡管其功能上的意義還有待闡明(J. Immunol. 168(2002)，pp. 2475-2482)。由于用于 SCID 的骨本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：R·T·亨德里克斯，J·C·赫爾曼，R·K·孔德魯，Y·婁，S·M·蘭什，T·D·歐文斯，M·索思，C·W·伊，
申請(專利權)人：弗·哈夫曼拉羅切有限公司，
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