本發(fā)明專利技術涉及新的2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物、包含此類化合物的藥物組合物以及這些化合物或組合物作為單一藥劑或與其他活性成分組合用于磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制和治療與磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)活性有關的疾病的用途，特別是用于治療過度增殖性和/或血管發(fā)生病癥的用途。
【技術實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術】,3-二氫咪唑并[1,2 ...的制作方法
本專利技術涉及如本文所描述和定義的芳基氨基醇取代的2，3- 二氫咪唑并喹唑啉(下文稱作“通式(I)的化合物”)、制備所述化合物的方法、用于制備所述化合物的中間體、包含所述化合物的藥物組合物和組合、以及所述化合物作為單一藥劑或與其他活性成分組合用于制備治療或預防疾病、特別是過度增殖性和/或血管發(fā)生病癥的藥物組合物的用途。_2]
技術介紹
最近十年，開發(fā)以活性異常蛋白激酶為靶點的抗癌藥物已獲得許多成功。除了蛋·白激酶的作用之外，對于關鍵性調(diào)節(jié)第二信使的產(chǎn)生，脂質(zhì)激酶也起到重要作用。PI3K脂質(zhì)激酶家族產(chǎn)生結合并激活多種細胞靶點的3’-磷酸肌醇，從而引發(fā)廣泛的信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)(Vanhaesebroeck 等,2001; Toker, 2002; Pendaries 等,2003; Downes 等,2005)。這些級聯(lián)最終在多種細胞過程中引起變化，這些過程包括細胞增殖、細胞存活、分化、小泡轉(zhuǎn)運、轉(zhuǎn)移和趨化性。根據(jù)在結構和底物選擇性兩方面的差異，PI3K可分為三種不同類型。而PI3K家族II類成員涉及調(diào)節(jié)腫瘤的生長(Brown&hepard, 2001; Traer等，2006)，大部分研究集中于 I 類酶及其在癌癥中的作用(Stauffer 等· , 2005; Stephens 等，2005; Vivanco&Sawyers,2002; Workman, 2004; Chen 等,2005; Hennessy 等,2005; CulIy 等，2006)。根據(jù)蛋白質(zhì)亞基組成的差異，I類PI3K已傳統(tǒng)地分為兩個不同亞類。14類？131(包括催化性的PllO催化亞基(pllO α，β或δ)，其與Ρ85調(diào)節(jié)性亞基家族成員之一形成異二聚體。相比之下，^類？131(催化性亞基(ρΙΙΟγ)和不同的PlOl調(diào)節(jié)性亞基形成異二聚體(由 Vanhaesebroeck&Waterfield, 1999;Funaki 等，2000;Katso 等，2001 綜述)。這些蛋白質(zhì)的C-末端區(qū)包含與蛋白激酶遠緣同源的催化結構域。PI3KY結構相似于14類pllO,但是缺少N-末端p85結合部位(Domin&Waterfield, 1997)。雖然整體結構相似，催化性PllO亞基之間的同源性是低至中等程度。PI3K同工型之間的最高同源性是在激酶結構域的激酶袋。14類？131(同工型由它們的p85調(diào)節(jié)性亞基結合活化的受體酪氨酸激酶(RTK)(包括H)GFR、EGFR、VEGFR、IGF1-R、c-KIT、CSF-R和Met)，或結合酪氨酸磷酸化的銜接蛋白(如Grb2、Cbl、IRS-I或Gabl)，結果是刺激脂質(zhì)激酶活性。已表明結合活化型ras致癌基因，激活了 ρΙΙΟβ和P丨I <)y同工型脂質(zhì)激酶的活性(Kodaki等，1994)。實際上，這些同工型的致癌活性可能有賴于結合ras (Kang等，2006)。相比之下，憑借Akt的組成性活化，pllO α和P Π同工型不依賴于結合ras而顯示出致癌活性。I 類 PI3K 催化由 PI (4，5)P2 至 PI (3，4，5)P3的轉(zhuǎn)化。憑借 PI3K 而生成的PIP3影響到調(diào)節(jié)和協(xié)調(diào)細胞增殖的生物終點、細胞存活、分化和細胞轉(zhuǎn)移的多種信號轉(zhuǎn)導過程。PIP3與含有血小板-白細胞C激酶底物同系(PH)結構域的蛋白質(zhì)結合，包括磷酸肌醇依賴性激酶、PDKl和Akt原癌基因產(chǎn)物，將這些蛋白定位于活躍的信號轉(zhuǎn)導區(qū)而且還直接促成 它們的活化(Klippel 等，1997; Fleming 等，2000; Itoh&Takenawa, 2002; Lemmon, 2003)。TOKl和Akt的這種共定位促進Akt的磷酸化和活化。Akt羧基末端Ser473的磷酸化促使 Akt 活化環(huán)中 Thr3ci8 憐酸化(Chan&Tsichlis, 2001; Hodgekinson 等，2002; Scheid等，2002; Hresko等，2003)。一旦有活性，Akt磷酸化并調(diào)節(jié)直接影響細胞周期進展及細胞存活的多種調(diào)節(jié)性激酶途徑。Akt活化的許多效應是由它對途徑的負調(diào)節(jié)作用介導的，這些途徑影響細胞存活并且在癌中通常是失調(diào)的。通過調(diào)節(jié)細胞凋亡和細胞周期機制的組成部分，Akt促進腫瘤細胞存活。Akt是磷酸化和鈍化促凋亡BAD蛋白的幾個激酶之一(del Paso等，1997; Pastorino等，1999)。Akt通過磷酸化胱天蛋白酶9的Ser196阻斷細胞色素C依賴性胱天蛋白酶的活化，還可以促進細胞存活(Cardone等，1998)。Akt在幾個水平上影響基因轉(zhuǎn)錄。由Akt介導的MDM2 E3泛素連接酶Ser166和Ser186的磷酸化有助于MDM2的核輸入和泛素連接酶復合體的形成和活化。核MDM2靶向p53腫瘤抑制基因使其降解，這一過程可被LY294002阻斷(Yap等，2000; Ogarawa等，2002)。MDM2對p53的負調(diào)節(jié)負面地影響由p53調(diào)節(jié)的促凋亡基因(如Bax、Fas、PUMA和DR5)、細胞周期抑制因子、p21Gipl和PTEN腫瘤抑制基因的轉(zhuǎn)錄(Momand等，2000; Hupp等，2000;Mayo等，2002; Su等，2003)。相似地，由Akt介導的Forkhead轉(zhuǎn)錄因子FKHR、FKHRL和AFX的磷酸化(Kops等，1999; Tang等，1999)促使它們結合14_3_3蛋白并且由細胞核輸出至細胞溶質(zhì)(Brunet等，1999)。Forkhead活性的這種功能失活也影響促凋亡基因和促血管生成基因的轉(zhuǎn)錄，包括Fas配體(Ciechomska等，2003)、促凋亡Bcl_2家族成員Bim(Dijkers等，2000)和血管生成素(Ang-I)拮抗物Ang-2 (Daly等，2004)的轉(zhuǎn)錄。Forkhead轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)細胞周期蛋白依賴性激酶(Cdk)抑制因子p27Kipl的表達。確實已證明PI3K抑制劑誘導p27Kipl表達而引起Cdkl抑制、細胞周期停滯和凋亡。據(jù)報道Akt也磷酸化ρ21αρ1 (在Thr145)和p27Kipl (在Thr157)，促進它們與14_3_3蛋白的結合，引起細胞核輸出和胞質(zhì)滯留，阻止它們抑制細胞核Cdk (Zhou等,2001; Motti等,2004; Sekimoto等,2004)。除了這些效應以外，Akt憐酸化IKK (Romashkova&MakaroV, 1999)導致IkB的憐酸化和降解，以及隨后的NF K B細胞核轉(zhuǎn)移，引起存活基因如IAP和Bcl-X^的表達。PI3K/Akt途徑也通過JNK和p38mpK MAP激酶(與凋亡的誘導有關)而與凋亡的抑制有關系。據(jù)推測，Akt是通過磷酸化和抑制兩個JNK/p38調(diào)節(jié)激酶，即凋亡信號調(diào)節(jié)激酶 I (ASKl) (Kim 等，2001: Liao&Hung, 2003; Yuan 等，2003)和混合譜系激酶 3 (MLK3)(Lopez-Ilasaca 等,1997; Barthwal 等,2003; Figueroa 等,2003)，來抑制 JNK 和 本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：W·斯科特，劉寧姝，M·默維斯，A·哈格巴爾特，U·門寧，U·伯默，
申請(專利權)人：拜耳知識產(chǎn)權有限責任公司，
類型：
國別省市：
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