本發(fā)明專利技術(shù)提供了一種葡萄糖激酶激活劑與二甲雙胍的聯(lián)合使用。使用包括：治療2型糖尿病、降低血糖、改善胰島素敏感性、提高葡萄糖磷酸化和改善二甲雙胍的治療效果。本發(fā)明專利技術(shù)還提供了一種包含GK激活劑和二甲雙胍的藥物組合物。本發(fā)明專利技術(shù)還提供了一種在二甲雙胍和GK激活劑之間形成的鹽。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)提供了聯(lián)合使用葡萄糖激酶(GK)激活劑與抗糖尿病藥物如二甲雙胍以治療2型糖尿病及其它疾病狀況。本專利技術(shù)還提供了包含GK激活劑和抗糖尿病藥物如二甲雙胍的藥物組合物。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)提供了聯(lián)合使用葡萄糖激酶(GK)激活劑與二甲雙胍以治療2型糖尿病及相關(guān)紊亂。一方面，本專利技術(shù)提供了通過將葡萄糖激酶激活劑與二甲雙胍聯(lián)合給藥于受試者以 治療2型糖尿病的方法。在一些實施方式中，所述GK激活劑和二甲雙胍或在不同的劑型中或在同一個劑型中同時給藥。但是在其它實施方式中，所述GK激活劑和二甲雙胍不必同時給藥，而是按順序給藥。在另外的實施方式中，或者所述GK激活劑或者二甲雙胍分別緊接另一個給藥，以使二者的量同時存在于受試者中(例如通過分析受試者的血液或血漿進行測定)。另一方面，本專利技術(shù)提供了通過將葡萄糖激酶激活劑與二甲雙胍聯(lián)合給藥于受試者以治療I型糖尿病的方法。在一些實施方式中，所述GK激活劑和二甲雙胍或在不同的劑型中或在同一個劑型中同時給藥。但是在其它實施方式中，所述GK激活劑和二甲雙胍不必同時給藥，而是按順序給藥。在另外的實施方式中，或者所述GK激活劑或者二甲雙胍分別緊接另一個給藥，以使二者的量同時存在于受試者中(例如通過分析受試者的血液或血漿進行測定)。另一方面，本專利技術(shù)提供了通過將葡萄糖激酶激活劑與二甲雙胍聯(lián)合給藥于受試者以降低受試者血糖的方法。在一些實施方式中，所述GK激活劑和二甲雙胍或在不同的劑型中或在同一個劑型中同時給藥。但是在其它實施方式中，所述GK激活劑和二甲雙胍不必同時給藥，而是按順序給藥。在另外的實施方式中，或者所述GK激活劑或者二甲雙胍分別緊接另一個給藥，以使二者的量同時存在于受試者中(例如通過分析受試者的血液或血漿進行測定)。另一方面，本專利技術(shù)提供了通過將葡萄糖激酶激活劑與二甲雙胍聯(lián)合給藥于受試者以提高受試者葡萄糖磷酸化的方法。在一些實施方式中，所述GK激活劑和二甲雙胍或在不同的劑型中或在同一個劑型中同時給藥。但是在其它實施方式中，所述GK激活劑和二甲雙胍不必同時給藥，而是按順序給藥。在另外的實施方式中，或者所述GK激活劑或者二甲雙胍分別緊接另一個給藥，以使二者的量同時存在于受試者中(例如通過分析受試者的血液或血漿進行測定)。另一方面，本專利技術(shù)提供了通過將葡萄糖激酶激活劑與二甲雙胍聯(lián)合給藥于受試者以改善受試者胰島素敏感性的方法。在一些實施方式中，所述GK激活劑和二甲雙胍或在不同的劑型中或在同一個劑型中同時給藥。但是在其它實施方式中，所述GK激活劑和二甲雙胍不必同時給藥，而是按順序給藥。在另外的實施方式中，或者所述GK激活劑或者二甲雙胍分別緊接另一個給藥，以使二者的量同時存在于受試者中(例如通過分析受試者的血液或血漿進行測定)。另一方面，本專利技術(shù)提供了包含GK激活劑和二甲雙胍的藥物組合物。在一些實施方式中，所述藥物組合物還可以包含藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑或其混合物。另一方面，本專利技術(shù)提供了 GK激活劑的二甲雙胍鹽以及包含所述鹽的藥物組合物。此外，本專利技術(shù)提供了上述方法中的任意一種方法，所述方法包括將GK激活劑的二甲雙胍鹽給藥于受試者。本專利技術(shù)的其他特征和方面將在后面進行描述。附圖說明圖I表示含有I: I UDl-FA 二甲雙胍鹽結(jié)晶的樣品的PXRD衍射圖譜。 具體實施例方式I.總論在早期階段，2型糖尿病病人表現(xiàn)為他們的胰腺分泌足夠胰島素以控制餐后血糖水平的能力持續(xù)下降。開始時2型糖尿病能夠通過下述的飲食限制來控制病情的發(fā)展，如食用血糖指數(shù)低的食物。但是隨著病情的發(fā)展，單獨的節(jié)制飲食對控制血糖水平是不夠的。因此，醫(yī)療介入就變得重要了。在此階段(或甚至在此階段之前)，醫(yī)生可能開出口服抗糖尿病藥以輔助血糖控制。常規(guī)的口服抗糖尿病藥包括例如磺酰脲類如格列本脲和雙胍類如二甲雙狐。這些常規(guī)的抗糖尿病藥可能在一定的病人群體中產(chǎn)生不良的副作用，還有可能不能提供令人滿意的血糖控制水平。因此，科學(xué)家們不斷地尋找能夠替代或補充這些常規(guī)抗糖尿病藥的化合物。葡萄糖激酶(GK)激活劑代表了這樣一類化合物。GK是一種酶，除了其他作用之外，它還可以促進葡萄糖磷酸化為葡萄糖-6-磷酸酯。在脊椎動物中，GK介導(dǎo)的葡萄糖磷酸化通常發(fā)生在肝臟、胰腺、腸和腦的細胞中。在每一個這些器官中，GK充當葡萄糖傳感器，對應(yīng)于升高的和/或降低的BG水平來觸發(fā)代謝或細胞功能的改變，從而起到調(diào)節(jié)碳水化合物代謝的作用。小分子GK激活劑在治療2型糖尿病方面是有用的，因為它們可以提高葡萄糖磷酸化的速度，從而降低血中葡萄糖的量。因此，GK激活劑降低了身體對胰島素的需要，特別是攝取食物后。這樣，GK激活劑為2型糖尿病的治療提供了一個替代方案，否則該2型糖尿病有可能難于獲得有效的血糖控制。已知的有各種GK激活劑。例如，{2--噻唑-5-基硫烷基}-乙酸就是一種GK激活劑。該化合物及其鹽的制備和藥學(xué)應(yīng)用在TO2005/066145中進行了描述。如下面進一步詳細描述的那樣，發(fā)現(xiàn)當與二甲雙胍聯(lián)合給藥時，GK激活劑在降低血糖水平方面表現(xiàn)出協(xié)同作用。2型糖尿病患者常常攝取大量的二甲雙胍，如每日1000-2500mg 的二甲雙胍。參見雷明登氏(Remington，s)，第 21 版，第 1454-55 頁(2006)。不能期望當給予較小劑量時二甲雙胍在降低葡萄糖方面將獲得較多的效果。同上，第1455頁(注意只有當受試者至少每日給予IOOOmg的二甲雙胍時才通常會觀察到一定的治療效果)。因為GK激活劑和二甲雙胍具有協(xié)同作用，因此可以給予受試者少量的二甲雙胍(例如次優(yōu)量)而獲得例如血糖降低這樣的治療效果，否則該治療效果只會在給予高劑量(包括過高劑量)的二甲雙胍時才會觀察到。因此，至少一方面，本專利技術(shù)提供了葡萄糖激酶(GK)激活劑與二甲雙胍的聯(lián)合使用以治療2型糖尿病、I型糖尿病和其它相關(guān)疾病狀況。這種相關(guān)疾病狀況包括但不限定于代謝綜合征、葡萄糖耐受不良、 高血糖癥、血脂異常、高甘油三酯血癥、X綜合征、胰島素耐受、葡萄糖耐受不良(IGT)、肥胖癥、糖尿病性血脂異常、高血脂、動脈硬化、動脈粥樣硬化、其他心血管疾病、高血壓、激活GK是有利的代謝紊亂以及由糖尿病引起的或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥，這些并發(fā)癥包括但不限定于神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、腎病以及傷口愈合不良。本專利技術(shù)還涉及包含GK激活劑和二甲雙胍的藥物組合物。II.藥物組合物在本專利技術(shù)的一些實施方式中，二甲雙胍和/或GK激活劑可被包含在藥物組合物中。在一些這樣的實施方式中，在一個藥物組合物中同時包含二甲雙胍和GK激活劑。在另外一些這樣的實施方式中，提供兩個或兩個以上的藥物組合物，其中至少一個藥物組合物包含二甲雙胍，至少另外一個藥物組合物包含GK激活劑。本申請中使用的用語“藥物組合物”是指含有藥學(xué)活性組分(例如二甲雙胍和/或GK激活劑)和至少載體、稀釋劑或賦形劑的固體組合物(例如粒狀粉)，這些組分中沒有一個在給藥量時通常是生物學(xué)不良的。在一些實施方式中，二甲雙胍和GK激活劑被包含在不同的藥物組合物中，每一個藥物組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或其混合物。在其他實施方式中，二甲雙胍和GK激活劑被包含在同一個藥物組合物中，該藥物組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或其混合物。本申請中使用的用語“的混合物”或“其混合本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：A·M·M·米亞利，M·C·瓦爾卡斯洛佩茲，
申請(專利權(quán))人：轉(zhuǎn)化技術(shù)制藥公司，
類型：
國別省市：
還沒有人留言評論。發(fā)表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。