以（-）-雪松二醇為手性輔助劑制備硼替佐米的方法技術

本發明專利技術公開一種以（-）-雪松二醇為手性輔助劑制備硼替佐米的方法，其工藝流程為：（-）-雪松二醇在有機溶劑中與異丁基硼酸形成異丁基硼酸-（-）-雪松二醇酯；異丁基硼酸-（-）-雪松二醇酯低溫下經二氯甲基鋰縮合、重排得到2-氯代異戊基硼酸-（-）-雪松二醇酯；2-氯代異戊基硼酸-（-）-雪松二醇酯經雙（三甲基硅基）氨化鋰胺化、脫保護基得到（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-異丁基-1-硼酸酯三氟乙酸鹽；（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-異丁基-1-硼酸酯三氟乙酸鹽與吡嗪甲酰-L-苯丙氨酸在縮合劑存在下反應生成硼替佐米-（-）-雪松二醇酯；硼替佐米-（-）-雪松二醇酯水解生成硼替佐米單體，并進而生成硼替佐米三聚體。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種硼替佐米的制備方法，屬于藥物制備的

技術介紹
硼替佐米為修飾的二肽硼酸結構，一般指“ 丙基]氨基]丁基]-硼酸”(也稱硼替佐米單體，結構I)。但硼替佐米單體在純粹形態下不穩定，易失水而形成穩定的環硼酸結構(硼替佐米三聚體，結構2)。硼替佐米三聚體在藥理狀態或含水(或醇/水)體系中通過水合平衡釋放出硼替佐米單體(I)而起作用。參照國外慣例，硼替佐米原料藥以二肽硼酸結構的穩定形式硼替佐米三聚體(2)為宜。·化學結構式權利要求1.一種，其特征是，包括如下步驟 步驟(a):將(-)-雪松二醇在不帶有活潑氫的第一惰性有機溶劑中與異丁基硼酸反應形成異丁基硼酸--雪松二醇酯； 步驟(b):將異丁基硼酸-(-)_雪松二醇酯于第二有機溶劑中在-90 -100° C下經二氯甲基鋰縮合、重排得到(S)-2-氯代異戊基硼酸-(-)_雪松二醇酯； 步驟(c):將(S)-2-氯代異戊基硼酸-(-)-雪松二醇酯在-25 -30° C下先經雙(三甲基硅基)氨化鋰胺化、再于-15 -10° C下經三氟乙酸脫保護基得到(-)-雪松二醇酯-(R) -I-氨基-3-異丁基-I-硼酸酯三氟乙酸鹽； 步驟(d):先將(-)-雪松二醇酯-(R)-I-氨基-3-異丁基-I-硼酸酯三氟乙酸鹽、批嗪甲酰-L-苯丙氨酸和縮合劑混合，然后在-20 -10°C下再加入縛酸劑反應生成硼替佐米-(_) _雪松二醇酯； 步驟(e):將硼替佐米--雪松二醇酯于20 40° C在堿性條件下生成硼替佐米鹽的溶液，再進行酸化得到硼替佐米單體； 或者，將硼替佐米-(-)_雪松二醇酯于8-10° C下于酸性條件下直接水解生成硼替佐米單體。2.根據權利要求I所述的方法，其特征是將所述硼替佐米單體脫水生成硼替佐米三聚體。3.根據權利要求I或2所述的方法，其特征是在步驟(b)中，所述第二有機溶劑為四氫呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚。4.根據權利要求I或2所述的方法，其特征是在步驟(c)中，所述雙(三甲基硅基)氨化鋰與(S) -2-氯代異戊基硼酸--雪松二醇酯的摩爾比為I. 5 5:1，三氟乙酸與(S)-2-氯代異戊基硼酸-(-)_雪松二醇酯的摩爾比為2 10:1。5.根據權利要求I或2所述的方法，其特征是在所述步驟(d)中，所述縮合劑為0-(苯并三氮唑-I-基)_ 二(二甲胺基)碳鎗四氟硼酸鹽或氰代磷酸二乙酯。6.根據權利要求1、2或5所述的方法，其特征是在步驟(d)中，所述(-)_雪松二醇酯-(R) -I-氨基-3-異丁基-I-硼酸酯三氟乙酸鹽與吡嗪甲酰-L-苯丙氨酸的摩爾比為I I. 05 5，所述縮合劑與(-)-雪松二醇酯-(R)-I-氨基-3-異丁基-I-硼酸酯三氟乙酸鹽的摩爾比為I 5. 5: I。7.根據權利要求I或2所述的方法，其特征是在步驟(d)中，所述縛酸劑與(_)-雪松二醇酯-(R) -I-氨基-3-異丁基-I-硼酸酯三氟乙酸鹽的摩爾比為2 8:1。8.根據權利要求I或2所述的方法，其特征是在步驟(e)中，所述酸性條件是指向反應體系中加入有機硼酸與鹽酸、硫酸、或磷酸的混合酸。9.根據權利要求8所述的方法，其特征是在步驟(e)中，所述有機硼酸為烴基硼酸或芳香基硼酸。10.根據權利要求9所述的方法，其特征是在步驟(e)中，所述有機硼酸為異丁基硼酸、甲基硼酸、乙基硼酸或苯硼酸。全文摘要本專利技術公開一種，其工藝流程為(-)-雪松二醇在有機溶劑中與異丁基硼酸形成異丁基硼酸-(-)-雪松二醇酯；異丁基硼酸-(-)-雪松二醇酯低溫下經二氯甲基鋰縮合、重排得到2-氯代異戊基硼酸-(-)-雪松二醇酯；2-氯代異戊基硼酸-(-)-雪松二醇酯經雙(三甲基硅基)氨化鋰胺化、脫保護基得到(-)-雪松二醇酯-(R)-1-氨基-3-異丁基-1-硼酸酯三氟乙酸鹽；(-)-雪松二醇酯-(R)-1-氨基-3-異丁基-1-硼酸酯三氟乙酸鹽與吡嗪甲酰-L-苯丙氨酸在縮合劑存在下反應生成硼替佐米-(-)-雪松二醇酯；硼替佐米-(-)-雪松二醇酯水解生成硼替佐米單體，并進而生成硼替佐米三聚體。文檔編號C07K5/078GK102898501SQ20121036635公開日2013年1月30日 申請日期2012年9月27日 優先權日2012年9月27日專利技術者朱錦桃, 朱巖平, 韓啟和, 李楊 申請人:朱錦桃, 朱巖平, 韓啟和, 李楊本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種以（？）？雪松二醇為手性輔助劑制備硼替佐米的方法，其特征是，包括如下步驟：步驟（a）：將（？）？雪松二醇在不帶有活潑氫的第一惰性有機溶劑中與異丁基硼酸反應形成異丁基硼酸？（？）？雪松二醇酯；步驟（b）：將異丁基硼酸？（？）？雪松二醇酯于第二有機溶劑中在？90～？100°C下經二氯甲基鋰縮合、重排得到(S)？2？氯代異戊基硼酸？（？）？雪松二醇酯；步驟（c）：將(S)？2？氯代異戊基硼酸？（？）？雪松二醇酯在？25～？30°C下先經雙（三甲基硅基）氨化鋰胺化、再于？15～？10°C下經三氟乙酸脫保護基得到（？）？雪松二醇酯？（R）？1？氨基？3？異丁基？1？硼酸酯三氟乙酸鹽；步驟（d）：先將（？）？雪松二醇酯？（R）？1？氨基？3？異丁基？1？硼酸酯三氟乙酸鹽、吡嗪甲酰？L？苯丙氨酸和縮合劑混合，然后在？20～？10℃下再加入縛酸劑反應生成硼替佐米？（？）？雪松二醇酯；步驟（e）：將硼替佐米？（？）？雪松二醇酯于20～40°C在堿性條件下生成硼替佐米鹽的溶液，再進行酸化得到硼替佐米單體；或者，將硼替佐米？（？）？雪松二醇酯于8？10°C下于酸性條件下直接水解生成硼替佐米單體。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：朱錦桃，朱巖平，韓啟和，李楊，
申請(專利權)人：朱錦桃，朱巖平，韓啟和，李楊，
類型：發明
國別省市：